Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania cynakalcetu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa cynakalcetu obejmują ocenę jego potencjalnego działania teratogennego, wpływu na płodność, genotoksyczności, rakotwórczości oraz innych aspektów toksyczności, które mogą mieć znaczenie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania cynakalcetu.¹

Teratogenność i wpływ na rozrodczość

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że cynakalcet nie wywiera działania teratogennego u królików przy dawce stanowiącej 0,4-krotność (na podstawie AUC) maksymalnej dawki stosowanej u ludzi we wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) wynoszącej 180 mg na dobę. W przypadku szczurów brak działania teratogennego obserwowano przy dawkach 4,4-krotnie większych niż maksymalna dawka stosowana u pacjentów z wtórną HPT.²

Badania przedkliniczne nie wykazały negatywnego wpływu na płodność samców i samic przy ekspozycji na dawki stanowiące maksymalnie 4-krotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę. Należy zauważyć, że margines bezpieczeństwa w populacjach pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę jest około dwukrotnie mniejszy niż w przypadku standardowych dawek terapeutycznych.³

Wpływ na ciążę i rozwój płodu

U ciężarnych szczurów zaobserwowano nieznaczny spadek masy ciała oraz spożycia pokarmu po podaniu największej dawki cynakalcetu. Ponadto u szczurów odnotowano zmniejszoną masę ciała płodów w przypadku stosowania dawek, które powodowały u samic wystąpienie ciężkiej hipokalcemii. W badaniach na królikach wykazano, że cynakalcet przenika przez barierę łożyskową.⁴

Genotoksyczność i rakotwórczość

Badania przedkliniczne nie wykazały potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego cynakalcetu. Należy jednak podkreślić, że marginesy bezpieczeństwa w badaniach toksykologicznych są niewielkie ze względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię, którą zaobserwowano w modelach zwierzęcych.⁵

Wpływ na narząd wzroku

W badaniach toksykologicznych i rakotwórczych przeprowadzanych na gryzoniach po wielokrotnym podaniu cynakalcetu obserwowano zaćmę i zmętnienie soczewki. Interesujące jest jednak, że tych efektów nie odnotowano u psów ani małp, a także nie zaobserwowano ich w badaniach klinicznych, w których monitorowano potencjalny rozwój zaćmy. Warto zaznaczyć, że zaćma u gryzoni może być wynikiem hipokalcemii, co może tłumaczyć tę gatunkową różnicę w odpowiedzi.⁶

Badania in vitro receptorów i kanałów

W badaniach in vitro analizowano potencjalny wpływ cynakalcetu na inne cele farmakologiczne niż receptor wapniowy. Wykazano, że wartości IC50 dla przenośników serotoniny i kanałów potasowych zależnych od ATP (KATP) były odpowiednio 7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC50 dla receptorów wapnia w tych samych warunkach doświadczalnych. Chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje nieznane, nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe cele molekularne.⁷

Badania toksyczności u młodych zwierząt

Szczególnie istotne są wyniki badań toksyczności przeprowadzone na młodych psach, u których zaobserwowano szereg efektów związanych z podawaniem cynakalcetu:

• Drżenie wywołane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy
• Wymioty
• Zmniejszenie masy ciała i spowolnienie przyrostu masy ciała
• Zmniejszenie masy czerwonych krwinek
• Nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości
• Odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich
• Histologiczne zmiany w węzłach chłonnych (ograniczone do klatki piersiowej, przypisywane przewlekłym wymiotom)

Co istotne, wszystkie powyższe działania niepożądane wystąpiły przy ekspozycji ogólnoustrojowej (na podstawie AUC), która jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę terapeutyczną podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc.⁸

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące cynakalcetu wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Głównym obserwowanym działaniem niepożądanym w badaniach na zwierzętach była hipokalcemia oraz jej konsekwencje, które powinny być monitorowane podczas leczenia pacjentów. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów otrzymujących maksymalne dawki leku, u których margines bezpieczeństwa jest znacznie węższy.⁹