Właściwości farmakokinetyczne cynakalcetu

Cynakalcet, aktywny składnik produktu leczniczego Cinacalcet Sandoz, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który determinuje jego działanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku z uwzględnieniem najważniejszych parametrów mających wpływ na skuteczność terapii.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym cynakalcet osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie od 2 do 6 godzin. Biodostępność bezwzględna cynakalcetu u pacjentów na czczo wynosi około 20-25%. Spożywanie leku wraz z posiłkiem znacząco zwiększa jego biodostępność o około 50-80%. Co istotne, zawartość tłuszczu w posiłku nie wpływa na stopień zwiększenia stężenia cynakalcetu w osoczu.²

Przy dawkach przekraczających 200 mg obserwuje się zjawisko wysycenia wchłaniania, co jest prawdopodobnie spowodowane ograniczoną rozpuszczalnością substancji czynnej.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji cynakalcetu jest duża i wynosi około 1000 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji substancji w organizmie. Cynakalcet w wysokim stopniu (około 97%) wiąże się z białkami osocza, natomiast jego wiązanie z czerwonymi krwinkami jest minimalne.⁴

Po wchłonięciu, stężenie cynakalcetu w osoczu zmniejsza się w sposób dwufazowy. Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, natomiast końcowy okres półtrwania jest dłuższy i wynosi od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia osiągany jest po 7 dniach regularnego przyjmowania leku, przy czym obserwuje się minimalną akumulację substancji czynnej. Ważną cechą farmakokinetyką cynakalcetu jest jej stabilność w czasie – parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie podczas długotrwałego stosowania.⁵

Metabolizm

Cynakalcet podlega intensywnemu metabolizmowi przy udziale wielu enzymów, głównie CYP3A4 oraz CYP1A2, choć kliniczne znaczenie udziału CYP1A2 nie zostało jednoznacznie określone. Metabolity cynakalcetu znajdujące się w krwiobiegu nie wykazują aktywności farmakologicznej.⁶

Badania in vitro wykazały, że cynakalcet jest silnym inhibitorem enzymu CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych enzymów z rodziny cytochromu P450 w stężeniach osiąganych klinicznie. Nie stwierdzono wpływu inhibicyjnego na CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Ponadto cynakalcet nie indukuje CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.⁷

Eliminacja

Po podaniu zdrowym ochotnikom znakowanej izotopowo dawki 75 mg, cynakalcet był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany poprzez procesy oksydacji, a następnie sprzęgania. Główną drogą eliminacji metabolitów było wydalanie przez nerki – około 80% podanej dawki odzyskiwano w moczu. Drugą drogą eliminacji było wydalanie z kałem, stanowiące około 15% dawki.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Cynakalcet wykazuje w przybliżeniu liniową farmakokinetykę w zakresie dawek od 30 mg do 180 mg podawanych raz na dobę. Oznacza to, że wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) oraz Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) wzrastają proporcjonalnie do zastosowanej dawki w tym zakresie dawkowania.⁹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Profil zmian stężenia parathormonu (PTH) po podaniu cynakalcetu wykazuje charakterystyczny przebieg. Bezpośrednio po podaniu leku stężenie PTH ulega obniżeniu, osiągając wartość minimalną po 2-6 godzinach, co odpowiada czasowi osiągnięcia maksymalnego stężenia cynakalcetu w osoczu (Cmax). Gdy stężenie cynakalcetu zaczyna się zmniejszać, poziom PTH wzrasta do 12 godzin po podaniu, a następnie zahamowanie wydzielania PTH utrzymuje się na względnie stałym poziomie do końca doby. W badaniach klinicznych pomiary stężenia PTH były wykonywane pod koniec okresu dawkowania.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce cynakalcetu związanych z wiekiem pacjentów.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek (łagodna, umiarkowana, ciężka) oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej jest porównywalny z profilem farmakokinetycznym obserwowanym u zdrowych ochotników. Oznacza to, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na parametry farmakokinetyczne leku.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę cynakalcetu jest zróżnicowany i zależy od stopnia niewydolności:¹³

• Łagodna niewydolność wątroby – nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu.
• Umiarkowana niewydolność wątroby – średnia wartość AUC cynakalcetu jest około 2 razy większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Okres półtrwania ulega wydłużeniu o około 33%.
• Ciężka niewydolność wątroby – średnia wartość AUC jest około 4 razy większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Okres półtrwania ulega wydłużeniu o około 70%.

Warto podkreślić, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na stopień wiązania cynakalcetu z białkami osocza. Ze względu na indywidualne dostosowywanie dawki na podstawie parametrów bezpieczeństwa i skuteczności, nie jest konieczna dodatkowa modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁴

Wpływ płci

Zaobserwowano, że klirens cynakalcetu u kobiet może być mniejszy niż u mężczyzn. Jednak z uwagi na indywidualne dostosowywanie dawki dla każdego pacjenta, nie jest konieczne dodatkowe modyfikowanie dawkowania ze względu na płeć.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka cynakalcetu została zbadana również u pacjentów pediatrycznych ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie w wieku od 3 do 17 lat. Po podaniu pojedynczej i wielokrotnej doustnej dawki cynakalcetu raz na dobę, stężenie leku w osoczu (wartości Cmax i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było porównywalne do wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów.¹⁶

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała brak znaczącego wpływu cech demograficznych takich jak wiek, płeć, rasa, powierzchnia ciała oraz masa ciała na farmakokinetykę cynakalcetu.¹⁷

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu zwiększa klirens cynakalcetu w porównaniu do osób niepalących, co jest prawdopodobnie spowodowane indukcją metabolizmu przy udziale enzymu CYP1A2. Jeśli pacjent zaprzestanie palenia lub rozpocznie palenie w trakcie terapii, stężenie cynakalcetu w osoczu może ulec zmianie, co może wymagać odpowiedniego dostosowania dawki leku.¹⁸