Właściwości farmakokinetyczne cynakalcetu

Cynakalcet, substancja czynna leku Cinacalcet Aurovitas, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego zachowanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku w różnych aspektach klinicznych i populacyjnych.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym cynakalcet wykazuje specyficzną charakterystykę wchłaniania. Maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu (Cmax) jest osiągane w czasie od 2 do 6 godzin po przyjęciu leku. Badania porównawcze pozwoliły określić bezwzględną biodostępność cynakalcetu u osób przyjmujących lek na czczo na poziomie 20-25%.²

Istotnym aspektem jest wpływ pokarmu na biodostępność leku. Przyjmowanie cynakalcetu wraz z posiłkiem znacząco zwiększa jego biodostępność o około 50-80%. Co interesujące, stopień zwiększenia stężenia cynakalcetu w osoczu pozostaje na podobnym poziomie niezależnie od zawartości tłuszczu w spożywanym posiłku.³

Przy dawkach przekraczających 200 mg obserwuje się wysycenie procesu wchłaniania, co najprawdopodobniej wynika z ograniczonej rozpuszczalności substancji czynnej.⁴

Dystrybucja

Cynakalcet charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, wynoszącą około 1000 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji substancji w organizmie. Substancja czynna wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza – około 97% cynakalcetu występuje w postaci związanej z białkami. Jednocześnie lek w minimalnym stopniu przenika do krwinek czerwonych.⁵

Po wchłonięciu cynakalcetu obserwuje się dwufazowy charakter zmniejszania się jego stężenia w organizmie. Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, natomiast końcowy okres półtrwania jest znacznie dłuższy i wynosi od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia ustala się po około 7 dniach stosowania leku, przy czym obserwuje się minimalną kumulację substancji czynnej. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że farmakokinetyka cynakalcetu pozostaje stabilna w czasie.⁶

Metabolizm

Cynakalcet podlega procesowi metabolizmu przy udziale wielu enzymów, przy czym główną rolę odgrywają izoenzymy CYP3A4 i CYP1A2 cytochromu P450. Należy zaznaczyć, że kliniczne znaczenie udziału CYP1A2 w tym procesie nie zostało jednoznacznie określone. Metabolity cynakalcetu wykrywane w krwiobiegu nie wykazują aktywności farmakologicznej.⁷

Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że cynakalcet jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2D6. W stężeniach osiąganych klinicznie substancja nie hamuje jednak aktywności innych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Cynakalcet nie wykazuje również właściwości indukcyjnych wobec CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.⁸

Eliminacja

Badania z wykorzystaniem cynakalcetu znakowanego izotopowo (dawka 75 mg) u zdrowych ochotników wykazały, że substancja czynna jest szybko i intensywnie metabolizowana w wyniku procesów oksydacji, po których następuje sprzęganie. Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie metabolitów przez nerki – około 80% dawki jest wykrywane w moczu. Mniejsza część, około 15% dawki podlega wydalaniu z kałem.⁹

Liniowość farmakokinetyki

Wartości obszaru pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) oraz maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) dla cynakalcetu zwiększają się w sposób w przybliżeniu liniowy w zakresie dawek od 30 mg do 180 mg podawanych raz na dobę.¹⁰

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Po podaniu cynakalcetu obserwuje się charakterystyczny profil zmian stężenia parathormonu (PTH) w surowicy. Stężenie PTH zmniejsza się szybko po podaniu leku, osiągając najniższy poziom (nadir) po 2-6 godzinach, co odpowiada osiągnięciu maksymalnego stężenia cynakalcetu w osoczu (Cmax). Wraz ze zmniejszaniem się stężenia cynakalcetu, stężenie PTH ponownie wzrasta, osiągając plateau po około 12 godzinach od podania. Następnie utrzymuje się na względnie stałym, obniżonym poziomie do końca dobowego okresu dawkowania.¹¹

W badaniach klinicznych cynakalcetu pomiary stężenia PTH były wykonywane pod koniec przerwy między kolejnymi dawkami leku.¹²

Farmakokinetyka w wybranych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza parametrów farmakokinetycznych cynakalcetu nie wykazała klinicznie istotnych różnic związanych z wiekiem pacjentów.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z różnym stopniem upośledzenia czynności nerek (łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim) jest porównywalny z profilem obserwowanym u zdrowych ochotników. Podobna sytuacja dotyczy pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej, u których farmakokinetyka leku nie różni się istotnie od tej obserwowanej u osób z prawidłową funkcją nerek.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę cynakalcetu zależy od stopnia nasilenia tych zaburzeń:

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wywierają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne leku.¹⁵
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC cynakalcetu jest około 2-krotnie większa w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji wątroby.¹⁶
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się około 4-krotny wzrost wartości AUC cynakalcetu.¹⁷

Upośledzenie czynności wątroby wpływa również na okres półtrwania cynakalcetu, który ulega wydłużeniu o 33% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami i o 70% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają natomiast na stopień wiązania cynakalcetu z białkami osocza.¹⁸

Pomimo tych różnic, ze względu na indywidualne dostosowywanie dawki w oparciu o parametry bezpieczeństwa i skuteczności, nie jest konieczne dodatkowe modyfikowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Różnice związane z płcią

Obserwuje się różnice w klirensie cynakalcetu w zależności od płci pacjenta. U kobiet klirens leku może być mniejszy niż u mężczyzn. Pomimo tych różnic, dzięki indywidualnemu dostosowywaniu dawkowania, nie jest wymagane dodatkowe modyfikowanie dawki ze względu na płeć.²⁰

Dzieci i młodzież

Przeprowadzone badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży z krańcową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych dializie w wieku od 3 do 17 lat wykazały, że parametry farmakokinetyczne cynakalcetu są porównywalne z tymi obserwowanymi u dorosłych. Po normalizacji według dawki i masy ciała, stężenia cynakalcetu w osoczu (Cmax i AUC) zarówno po podaniu pojedynczej, jak i wielokrotnej dawki dobowej były podobne do wartości uzyskiwanych u pacjentów dorosłych.²¹

Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnego wpływu takich czynników demograficznych jak wiek, płeć, rasa, powierzchnia i masa ciała na parametry farmakokinetyczne cynakalcetu.²²

Palacze tytoniu

U osób palących tytoń obserwuje się zwiększony klirens cynakalcetu w porównaniu z osobami niepalącymi. Zjawisko to jest najprawdopodobniej związane z indukcją metabolizmu leku za pośrednictwem izoenzymu CYP1A2. Istotne znaczenie kliniczne ma fakt, że zmiana statusu palenia (rozpoczęcie lub zaprzestanie palenia) może prowadzić do zmiany stężenia cynakalcetu w osoczu, co może wymagać dostosowania dawki leku.²³