Właściwości farmakodynamiczne
Cinacalcet Aurovitas 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne cynakalcetu

Cynakalcet, substancja aktywna leku Cinacalcet Aurovitas, należy do grupy farmakoterapeutycznej substancji wpływających na homeostazę wapnia, a dokładniej – substancji przeciwprzytarczycowych (kod ATC: H05BX01). Działanie farmakodynamiczne tego leku jest ściśle związane z jego wpływem na gospodarkę wapniowo-fosforanową oraz funkcję przytarczyc.¹

Mechanizm działania

Cynakalcet działa jako lek kalcymimetyczny, który bezpośrednio wpływa na receptory wykrywające wapń, zlokalizowane na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego. Receptory te odgrywają kluczową rolę w regulacji wydzielania parathormonu (PTH). Mechanizm działania cynakalcetu polega na zwiększaniu wrażliwości tych receptorów na wapń pozakomórkowy, co prowadzi do zmniejszenia stężenia PTH w surowicy. Redukcja stężenia PTH wiąże się z jednoczesnym obniżeniem stężenia wapnia w surowicy krwi.²

Istotnym aspektem działania cynakalcetu jest korelacja między zmniejszeniem stężenia PTH a stężeniem samego cynakalcetu. Podczas terapii, po osiągnięciu stanu równowagi farmakodynamicznej, stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie między kolejnymi dawkami leku.³

Zastosowanie kliniczne

Wtórna nadczynność przytarczyc u dorosłych

Skuteczność cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u pacjentów z niewydolnością nerek została potwierdzona w trzech 6-miesięcznych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Badania objęły 1136 dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) i niewyrównaną wtórną HPT. Początkowe średnie stężenia iPTH (intact PTH – nienaruszony PTH) wynosiły 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) odpowiednio w grupach leczonych cynakalcetem i placebo. Warto zauważyć, że 66% pacjentów otrzymywało witaminę D przed rozpoczęciem badania, a ponad 90% stosowało produkty wiążące fosforany. ^{90% otrzymywało produkty wiążące fosforany.”>4}

W grupie pacjentów przyjmujących cynakalcet zaobserwowano znaczące zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu wapniowo-fosforanowego (Ca x P) oraz stężeń wapnia i fosforu w surowicy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i standardową opiekę. Wyniki te były spójne we wszystkich trzech badaniach. Pierwszorzędowy punkt końcowy, określony jako odsetek pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l), został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z jedynie 4%, 7% i 6% pacjentów w grupie placebo.⁵

Co istotne, około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH, a efekt ten był jednakowy dla całego zakresu początkowych stężeń iPTH. Średnie zmniejszenie iloczynu Ca x P oraz stężenia wapnia i fosforu w surowicy wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%. Zmniejszone stężenia iPTH oraz iloczynu Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia.⁶

Wykazano, że cynakalcet efektywnie zmniejsza stężenie iPTH, iloczyn Ca x P oraz stężenia wapnia i fosforu niezależnie od:⁷

• początkowego stężenia iPTH lub Ca x P
• typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa)
• czasu trwania dializy
• podawania lub niepodawania witaminy D

Zmniejszenie stężenia PTH wiązało się również z nieistotnym statystycznie zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego, takich jak fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości. W analizach zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych, analizy Kaplana-Meiera dla złamań kości i paratyreoidektomii wykazały statystycznie istotnie niższe wartości w grupie leczonej cynakalcetem w porównaniu z grupą kontrolną.⁸

Pacjenci niedializowani z przewlekłą chorobą nerek

Dane z badań klinicznych wskazują, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, u których wystąpiła wtórna nadczynność przytarczyc, w podobnym stopniu jak u pacjentów dializowanych z ESRD. Jednakże, u pacjentów niedializowanych nie określono dokładnie:⁹

• skuteczności stosowania
• bezpieczeństwa
• optymalnych dawek
• punktów docelowych leczenia

Dotychczasowe badania wykazały, że niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek leczeni cynakalcetem są narażeni na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci z ESRD. Może to wynikać z mniejszego początkowego stężenia wapnia i/lub resztkowej czynności nerek.¹⁰

Badanie EVOLVE

Badanie EVOLVE (Evaluation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, które porównywało cynakalcet z placebo pod kątem zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniu uczestniczyło 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie.¹¹

W badaniu nie osiągnięto głównego celu, jakim było wykazanie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału mięśnia sercowego, hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca lub obwodowego zdarzenia naczyniowego (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Jednak po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, HR dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97), co sugeruje potencjalnie korzystny wpływ leczenia na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego w tej populacji pacjentów.¹²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej HPT u dzieci i młodzieży z ESRD poddawanych dializie oceniano w dwóch randomizowanych kontrolowanych badaniach oraz jednym badaniu jednoramiennym.¹³

Badanie 1

Było to badanie podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, w którym uczestniczyło 43 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat, losowo przydzielonych do grupy otrzymującej cynakalcet (n=22) lub placebo (n=21). Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki, następnie 6-tygodniowej fazy oceny skuteczności leczenia (EAP) i 30-tygodniowego przedłużonego okresu próbnego. Średni wiek pacjentów w początkowym okresie badania wynosił 13 lat (od 6 do 18 lat), a większość (91%) stosowała sterole witaminy D.<sup data-drug="Cinacalcet Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 1 było podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do 14

Początkowe średnie stężenie iPTH wynosiło 757,1 (SD 440,1) pg/ml w grupie cynakalcetu i 795,8 (SD 537,9) pg/ml w grupie placebo. Średnie skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy na początku badania wynosiło 9,9 (SD 0,5) mg/dl w grupie cynakalcetu i 9,9 (SD 0,6) mg/dl w grupie placebo. Średnia maksymalna dawka cynakalcetu stosowana w badaniu wynosiła 1,0 mg/kg mc./dobę.¹⁵

Odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (≥30% zmniejszenie względem wartości wyjściowej średniego stężenia iPTH w osoczu w okresie trwania fazy EAP, w tygodniach od 25 do 30) wynosił 55% w grupie otrzymującej cynakalcet i 19,0% w grupie placebo (p=0,02). Podczas fazy EAP średnie stężenie wapnia w surowicy mieściło się w zakresie prawidłowym dla grupy leczonej cynakalcetem. Badanie to zakończono wcześniej z powodu zgonu spowodowanego ciężką hipokalcemią w grupie cynakalcetu.¹⁶

Badanie 2

Było to otwarte badanie, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat (średni wiek 13 lat) zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej cynakalcet wraz ze standardową opieką (SOC, n=27) lub tylko SOC (n=28). W początkowym okresie badania większość pacjentów (75%) przyjmowała sterole witaminy D.<sup data-drug="Cinacalcet Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 2 było otwartym badaniem, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do 17

Początkowe średnie stężenie iPTH wynosiło 946 (SD 635) pg/ml dla grupy cynakalcet + SOC i 1228 (SD 732) pg/ml dla grupy SOC. Średnie skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy na początku badania wynosiło 9,8 (SD 0,6) mg/dl zarówno dla grupy cynakalcet + SOC, jak i dla grupy SOC. Co najmniej jedną dawkę cynakalcetu otrzymało 25 pacjentów, a średnia maksymalna dawka wynosiła 0,55 mg/kg/dobę.¹⁸

W badaniu nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego (≥30% zmniejszenia w stosunku do wartości wyjściowej średniego stężenia iPTH w osoczu podczas EAP, w tygodniach od 17 do 20). U 22% pacjentów w grupie cynakalcet + SOC i 32% pacjentów w grupie SOC osiągnięto ≥30% zmniejszenie stężenia iPTH od wartości początkowej iPTH w osoczu w okresie EAP.¹⁹

Badanie 3

Było to 26-tygodniowe, otwarte, jednoramienne badanie bezpieczeństwa stosowania cynakalcetu u pacjentów w wieku od 8 miesięcy do <6 lat (średni wiek 3 lata). Z badania wykluczono pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, o których wiadomo, że wydłużają skorygowany odstęp QT. W początkowym okresie badania typowa średnia sucha masa ciała wynosiła 12 kg. Dawka początkowa cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg, a większość pacjentów (89%) przyjmowała sterole witaminy D.<sup data-drug="Cinacalcet Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 3 było 26-tygodniowym, otwartym, jednoramiennym badaniem bezpieczeństwa stosowania cynakalcetu u pacjentów w wieku od 8 miesięcy do 20

Siedemnastu pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 ukończyło co najmniej 12-tygodniowe leczenie. U żadnego z pacjentów w wieku od 2 do 5 lat nie stwierdzono skorygowanego stężenia wapnia w surowicy <8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). U 71% (12 z 17) pacjentów biorących udział w badaniu stężenie iPTH w stosunku do wartości wyjściowej było zmniejszone o ≥30%.<sup data-drug="Cinacalcet Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Siedemnastu pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 ukończyło co najmniej 12 tygodniowe leczenie. U żadnego z pacjentów w wieku od 2 do 5 lat nie skorygowano stężenia wapnia w surowicy 21

Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc

Skuteczność cynakalcetu w terapii raka przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc została zbadana w dwóch oddzielnych badaniach klinicznych.

Badanie pacjentów z przeciwwskazaniami do operacji

W pierwszym badaniu wzięło udział 46 pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią), u których istniały przeciwwskazania do usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem. Pacjenci przyjmowali cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio przez 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i średnio 347 dni w przypadku pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc).²²

Dawkowanie cynakalcetu wahało się od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). Wyniki wykazały, że:²³

• U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenie wapnia w surowicy zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l)
• U pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy zmniejszyło się z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l)
• U 18 z 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz u 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy zmniejszyło się o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l)

²⁴

Badanie pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc kwalifikujących się do paratyreoidektomii

Drugie badanie było 28-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem 67 pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, którzy spełniali kryteria do wykonania paratyreoidektomii na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy >11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale nie mogli poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. ^{11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.”>25}

Cynakalcet podawano w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę, a następnie dawkę stopniowo zwiększano, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. Wyniki wykazały, że zmniejszenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy wystąpiło u zdecydowanie większego odsetka pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 75,8% vs 0% i 84,8% vs 5,9%).²⁶