Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Cinacalcet Aurovitas

Przedstawione poniżej dane przedkliniczne dotyczące cynakalcetu obejmują szereg aspektów bezpieczeństwa, w tym badania teratogenności, wpływu na płodność, genotoksyczności, rakotwórczości oraz badania na młodych zwierzętach. Dane te stanowią istotny element w ocenie profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.¹

Teratogenność i wpływ na rozród

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie wykazano działania teratogennego cynakalcetu u królików przy dawce wynoszącej 0,4 maksymalnej dawki stosowanej u ludzi we wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) (180 mg na dobę), na podstawie porównania wartości AUC. W przypadku szczurów nieteratogenna dawka była 4,4 razy większa niż maksymalna dawka stosowana w leczeniu wtórnej HPT u ludzi, również w oparciu o wartość AUC.²

Badania dotyczące wpływu na płodność wykazały brak negatywnego wpływu na płodność zarówno samców jak i samic przy ekspozycjach stanowiących maksymalnie czterokrotność dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi (180 mg na dobę). Warto zaznaczyć, że margines bezpieczeństwa u pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę byłby około dwukrotnie mniejszy.³

U ciężarnych samic szczurów po podaniu najwyższej badanej dawki cynakalcetu zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu. Również u płodów szczurów wystąpiło zmniejszenie masy ciała w przypadkach, gdy u matek rozwinęła się ciężka hipokalcemia. Istotnym odkryciem było potwierdzenie przenikania cynakalcetu przez łożysko u królików.⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

W przeprowadzonych badaniach cynakalcet nie wykazał potencjału genotoksycznego ani rakotwórczego. Należy jednak podkreślić, że marginesy bezpieczeństwa określone w badaniach toksykologicznych są stosunkowo małe. Wynika to z ograniczeń w zakresie stosowanych dawek ze względu na hipokalcemię obserwowaną w modelach zwierzęcych.⁵

Wpływ na narząd wzroku

W długoterminowych badaniach toksykologicznych i rakotwórczych prowadzonych na gryzoniach zaobserwowano zaćmę i zmętnienie soczewki po wielokrotnym podaniu dawek cynakalcetu. Interesujące jest jednak, że takich objawów nie stwierdzono u psów i małp, a także w badaniach klinicznych z udziałem ludzi, w których zaćma była monitorowana. Wyjaśnieniem tego zjawiska może być fakt, że zaćma u gryzoni występuje jako efekt hipokalcemii.⁶

Oddziaływanie na inne receptory i transportery

Badania in vitro wykazały, że cynakalcet może wpływać na inne struktury komórkowe niż receptor wapniowy będący jego głównym celem terapeutycznym. Wartości IC50 dla przenośników serotoniny były 7-krotnie wyższe, a dla kanałów KATP 12-krotnie wyższe niż EC50 dla receptorów wapnia w tych samych warunkach doświadczalnych. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niejasne, jednak nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe cele molekularne.⁷

Toksyczność u młodych zwierząt

Szczególnie istotne są badania toksyczności przeprowadzone na młodych psach, które wykazały szereg działań niepożądanych związanych ze stosowaniem cynakalcetu. Zaobserwowano:

• Drżenia wtórne wynikające ze zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy
• Wymioty
• Zmniejszenie i przyrost masy ciała
• Zmniejszenie masy czerwonych krwinek
• Nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości
• Odwracalne poszerzenie płytek wzrostu kości długich
• Histologiczne zmiany limfatyczne (ograniczone do klatki piersiowej i przypisywane długotrwałym wymiotom)

Wszystkie te działania występowały przy ekspozycji ogólnoustrojowej, która na podstawie wartości pola pod krzywą AUC była w przybliżeniu równoważna ekspozycji u pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc otrzymujących maksymalną dawkę terapeutyczną.⁸

Analiza znaczenia danych przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa stosowania cynakalcetu. Szczególną uwagę należy zwrócić na wpływ leku na gospodarkę wapniową, który przekłada się na większość obserwowanych działań toksycznych. Ponadto, wykazane przenikanie przez łożysko u zwierząt doświadczalnych sugeruje konieczność zachowania ostrożności podczas stosowania leku u kobiet w ciąży. Ze względu na obserwowaną toksyczność u młodych zwierząt, stosowanie cynakalcetu u dzieci i młodzieży wymaga szczególnej uwagi i monitorowania parametrów wskazanych w badaniach przedklinicznych.⁹