Interakcje leku
Cilostazol LEK-AM 50 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cylostazol, jako inhibitor fosfodiesterazy III o działaniu przeciwpłytkowym, może wchodzić w istotne interakcje z wieloma grupami leków. Poznanie tych interakcji jest kluczowe dla bezpiecznego stosowania preparatu Cilostazol LEK-AM. Badania kliniczne wykazały, że stosowanie cylostazolu w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez pięć dni nie powodowało wydłużenia czasu krwawienia u zdrowych osób.¹

Interakcje z lekami hamującymi agregację płytek

Jednoczesne stosowanie cylostazolu z lekami wpływającymi na agregację płytek wymaga szczególnej ostrożności ze względu na możliwe nasilenie działania przeciwpłytkowego.

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

Krótkotrwałe (≤4 dni) jednoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego i cylostazolu powoduje zwiększenie o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z monoterapią ASA. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano jednak wyraźnych trendów wskazujących na większą częstość występowania krwotocznych zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących jednocześnie cylostazol i ASA w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo z równoważnymi dawkami ASA.²

Klopidogrel i inne leki przeciwpłytkowe

Klopidogrel stosowany jednocześnie z cylostazolem nie wpływa na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Badania wykazały, że monoterapia klopidogrelem powoduje wydłużenie czasu krwawienia, jednak jednoczesne podawanie z cylostazolem nie wywołuje znaczącego dodatkowego wpływu na ten parametr. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek lekiem hamującym agregację płytek i rozważyć okresowe monitorowanie czasu krwawienia.³

Ważne jest, aby pamiętać, że stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących jednocześnie co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe. W badaniu CASTLE zaobserwowano zwiększoną częstość występowania krwotoków podczas jednoczesnego stosowania trójlekowej terapii: klopidogrel, ASA i cylostazol.⁴

Doustne leki przeciwzakrzepowe

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano wpływu cylostazolu na metabolizm warfaryny ani na parametry krzepliwości (PT, APTT, czas krwawienia) po podaniu pojedynczej dawki. Zaleca się jednak ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie cylostazol i dowolny inny lek przeciwzakrzepowy. W celu ograniczenia ryzyka krwawienia konieczne jest częste monitorowanie parametrów krzepnięcia. Podobnie jak w przypadku leków przeciwpłytkowych, stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów jednocześnie przyjmujących co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe.⁵

Interakcje z inhibitorami enzymów cytochromu P-450 (CYP)

Cylostazol jest metabolizowany głównie przez enzymy cytochromu P450, w szczególności CYP3A4 i CYP2C19 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2. W procesie metabolizmu powstają dwa główne metabolity:

• Dehydrometabolit – powstaje głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4 i hamuje agregację płytek 4-7 razy silniej niż cylostazol
• 4′-trans-hydroksymetabolit – powstaje głównie przy udziale izoenzymu CYP2C19 i wykazuje działanie przeciwpłytkowe stanowiące jedną piątą siły działania cylostazolu

Leki hamujące aktywność tych izoenzymów mogą zwiększać całkowitą aktywność farmakologiczną cylostazolu i nasilać jego działania niepożądane.⁶

U pacjentów przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zalecana dawka cylostazolu wynosi 50 mg dwa razy na dobę.⁷

Szczegółowe badania wykazały następujące interakcje:

• Erytromycyna (inhibitor CYP3A4) zwiększa AUC cylostazolu o 72%, dehydrometabolitu o 6% i 4′-trans-hydroksymetabolitu o 119%, co prowadzi do zwiększenia całkowitej aktywności farmakologicznej o 34%. Zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego stosowania z erytromycyną i podobnymi lekami (np. klarytromycyną) wynosi 50 mg dwa razy na dobę.⁸
• Ketokonazol (inhibitor CYP3A4) zwiększa AUC cylostazolu o 117%, zmniejsza AUC dehydrometabolitu o 15% i zwiększa AUC 4′-trans-hydroksymetabolitu o 87%, co prowadzi do zwiększenia całkowitej aktywności farmakologicznej o 35%. Zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem i podobnymi lekami (np. itrakonazolem) wynosi 50 mg dwa razy na dobę.⁹
• Diltiazem (słaby inhibitor CYP3A4) zwiększa AUC cylostazolu o 44%, dehydrometabolitu o 4% i 4′-trans-hydroksymetabolitu o 43%, co prowadzi do zwiększenia całkowitej aktywności farmakologicznej o 19%. W tym przypadku modyfikacja dawki nie jest konieczna.¹⁰
• Sok grejpfrutowy (inhibitor jelitowego CYP3A4) w ilości 240 ml nie wpływa znacząco na farmakokinetykę cylostazolu, jednak większe ilości mogą mieć klinicznie istotny wpływ.¹¹
• Omeprazol (inhibitor CYP2C19) zwiększa AUC cylostazolu o 22%, dehydrometabolitu o 68% i zmniejsza AUC 4′-trans-hydroksymetabolitu o 36%, co prowadzi do zwiększenia całkowitej aktywności farmakologicznej o 47%. Zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego stosowania z omeprazolem wynosi 50 mg dwa razy na dobę.¹²

Interakcje z substratami enzymów cytochromu P-450

Cylostazol wpływa również na metabolizm innych leków będących substratami enzymów cytochromu P-450. Wykazano, że zwiększa on wartość AUC lowastatyny (substrat CYP3A4) i jej beta-hydroksykwasu o 70%. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzapryd, halofantryna, pimozyd, pochodne alkaloidów sporyszu). Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu statyn metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak symwastatyna, atorwastatyna i lowastatyna.¹³

Interakcje z induktorami enzymów cytochromu P-450

Wpływ induktorów izoenzymów CYP3A4 i CYP2C19 (takich jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i dziurawiec) na farmakokinetykę cylostazolu nie został dokładnie przebadany. Teoretycznie jednoczesne stosowanie cylostazolu z tymi induktorami może zmienić jego działanie przeciwpłytkowe, dlatego podczas skojarzonego leczenia należy je uważnie monitorować.¹⁴

W badaniach klinicznych stwierdzono, że palenie tytoniu (induktor CYP1A2) zmniejsza stężenie cylostazolu w osoczu krwi o 18%.¹⁵

Inne możliwe interakcje

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek lekiem obniżającym ciśnienie tętnicze, ze względu na ryzyko addytywnego działania hipotensyjnego, które może prowadzić do odruchowej tachykardii.¹⁶

Interakcje cylostazolu z alkoholem

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących bezpośrednich interakcji cylostazolu z alkoholem. Niemniej jednak, należy wziąć pod uwagę kilka istotnych aspektów podczas rozważania jednoczesnego stosowania tego leku z alkoholem:

• Ryzyko krwawienia – Zarówno cylostazol, jak i alkohol mogą wpływać na funkcję płytek krwi i procesy krzepnięcia. Alkohol może nasilać działanie przeciwpłytkowe cylostazolu, potencjalnie zwiększając ryzyko krwawienia.
• Efekt hipotensyjny – Alkohol, podobnie jak cylostazol, może powodować rozszerzenie naczyń krwionośnych i obniżać ciśnienie tętnicze. Jednoczesne stosowanie może prowadzić do addytywnego działania hipotensyjnego, zwiększając ryzyko zawrotów głowy, omdleń i upadków, zwłaszcza u osób starszych lub przyjmujących inne leki hipotensyjne.
• Wpływ na metabolizm wątrobowy – Alkohol może wpływać na aktywność enzymów cytochromu P450, potencjalnie zmieniając metabolizm cylostazolu i jego stężenie w osoczu.
• Bezpieczeństwo kardiologiczne – U osób z istniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi jednoczesne stosowanie alkoholu i cylostazolu może dodatkowo obciążać układ sercowo-naczyniowy, zwiększając ryzyko odruchowej tachykardii lub innych zaburzeń rytmu serca.

Z powyższych względów zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cylostazolu i alkoholu. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem w sprawie możliwości spożywania alkoholu podczas terapii cylostazolem, a w przypadku decyzji o okazjonalnym spożyciu alkoholu, należy je ograniczyć do minimum.

Tabela interakcji cylostazolu z innymi lekami