Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Cilostazol LEK-AM

Cylostazol, substancja czynna produktu leczniczego Cilostazol LEK-AM, oraz niektóre z jego metabolitów wykazują działanie hamujące wobec fosfodiesterazy typu III (PDE III). Mechanizm działania polega na zahamowaniu rozkładu cyklicznego AMP, co prowadzi do zwiększenia stężenia cAMP w różnych tkankach organizmu, szczególnie w płytkach krwi i naczyniach krwionośnych. Efekt ten jest podobny do działania innych leków o właściwościach inotropowych dodatnich i rozszerzających naczynia krwionośne.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na zwierzętach

W trakcie badań przedklinicznych zaobserwowano, że cylostazol powodował powstawanie zmian chorobowych w układzie sercowo-naczyniowym u psów. Co istotne, zmian takich nie odnotowano u szczurów ani małp, co sugeruje, że efekt ten jest gatunkowo swoisty i może nie mieć bezpośredniego przełożenia na populację ludzką. Badania elektrofizjologiczne przeprowadzone na psach i małpach nie wykazały wydłużenia odstępu QTc po podaniu cylostazolu lub jego metabolitów, co jest istotną informacją w kontekście potencjalnego ryzyka arytmii.²

Potencjał mutagenny

Kompleksowa ocena potencjału mutagennego cylostazolu obejmowała szereg testów in vitro i in vivo. Badania te wykazały wyniki ujemne w zakresie:

• Mutacji genów bakterii – cylostazol nie indukował mutacji w komórkach bakteryjnych³
• Naprawy DNA bakterii – nie zaobserwowano zaburzeń w procesach naprawy materiału genetycznego⁴
• Mutacji genów w komórkach ssaków – brak indukcji mutacji w komórkach ssaków⁵
• Aberracji chromosomalnych w mysim szpiku kostnym in vivo – nie stwierdzono zmian strukturalnych chromosomów⁶

Należy jednak odnotować, że w badaniach in vitro na komórkach jajników chomików chińskich cylostazol powodował słabe, ale statystycznie istotne zwiększenie częstości aberracji chromosomalnych. Obserwacja ta nie została potwierdzona w badaniach in vivo, co ogranicza jej znaczenie kliniczne.⁷

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwuletnie badania oceniające potencjał rakotwórczy cylostazolu u dwóch gatunków gryzoni:

• U szczurów, którym podawano lek doustnie (w diecie) w dawkach do 500 mg/kg/dobę⁸
• U myszy, którym podawano lek w dawkach do 1000 mg/kg/dobę⁹

W żadnym z tych badań nie zaobserwowano nietypowych wyników wskazujących na zwiększone ryzyko powstawania nowotworów pod wpływem cylostazolu, co sugeruje brak potencjału rakotwórczego tej substancji.¹⁰

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania przedkliniczne wykazały następujący wpływ cylostazolu na rozrodczość i rozwój płodu:

1. Wpływ na płodność:
   • U myszy cylostazol hamował dojrzewanie komórek jajowych in vitro¹¹
   • U samic myszy obserwowano przemijające zaburzenia płodności¹²
   • Nie stwierdzono wpływu na płodność u szczurów ani u ssaków naczelnych¹³
   • Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane¹⁴
2. Wpływ na rozwój płodu u szczurów:
   • Zmniejszenie masy płodu u szczurów otrzymujących cylostazol w trakcie ciąży¹⁵
   • Zwiększenie liczby płodów z nieprawidłowościami zewnętrznymi, trzewnymi i szkieletowymi po podaniu dużych dawek leku¹⁶
   • Opóźnienie kostnienia obserwowane po mniejszych dawkach¹⁷
   • Ekspozycja w późnym okresie ciąży prowadziła do zwiększonej częstości obumarcia płodu i mniejszej masy potomstwa¹⁸
   • Zwiększona częstość występowania opóźnienia kostnienia mostka¹⁹

Powyższe dane wskazują na potencjalny wpływ cylostazolu na rozwój płodu, szczególnie w zakresie procesów kostnienia i rozwoju narządów wewnętrznych. Efekty te były zależne od dawki i czasu ekspozycji, co należy uwzględnić przy ocenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku u kobiet w ciąży.²⁰