Właściwości farmakokinetyczne
Cilostazol LEK-AM 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne cylostazolu

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną cylostazolu, uwzględniającą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne w różnych grupach pacjentów.

Wchłanianie

Po wielokrotnym podawaniu cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę pacjentom z chorobą naczyń obwodowych, stan stacjonarny leku w organizmie osiągany jest stosunkowo szybko – w ciągu 4 dni terapii. Oznacza to, że po tym czasie stężenie leku utrzymuje się na względnie stałym poziomie podczas kontynuacji terapii.¹

Dystrybucja

Cylostazol charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym 95-98%, przy czym głównym białkiem wiążącym lek jest albumina. Metabolity cylostazolu również wykazują znaczne powinowactwo do białek osocza, jednak w różnym stopniu:

• Dehydrometabolit – wiąże się z białkami w 97,4%, co jest porównywalne z lekiem macierzystym
• 4′-trans-hydroksymetabolit – wiąże się z białkami w znacznie mniejszym stopniu – 66%

Różnice w stopniu wiązania z białkami mogą wpływać na biodostępność aktywnych składników i ich działanie farmakologiczne.²

Metabolizm

Cylostazol podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu z udziałem enzymów cytochromu P450. W procesie tym uczestniczą następujące izoenzymy:

• CYP3A4 – główny izoenzym odpowiedzialny za metabolizm cylostazolu
• CYP2C19 – uczestniczy w metabolizmie w mniejszym stopniu
• CYP1A2 – bierze udział w metabolizmie w najmniejszym stopniu

W wyniku metabolizmu powstają dwa istotne farmakologicznie metabolity:

• Dehydrocilostazol – wykazuje 4-7 razy silniejsze działanie przeciwagregacyjne niż związek macierzysty
• 4′-trans-hydroksycilostazol – charakteryzuje się tylko jedną piątą aktywności cylostazolu

Stężenia metabolitów w osoczu krwi, mierzone na podstawie wartości AUC (pola pod krzywą stężenia leku w czasie), stanowią odpowiednio ~41% (dehydrometabolit) i ~12% (4′-trans-hydroksymetabolit) stężeń cylostazolu. Co istotne, badania nie wykazały, aby cylostazol powodował indukcję wątrobowych enzymów mikrosomalnych.³

Eliminacja

Cylostazol charakteryzuje się pozornym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 10,5 godziny. Jego główne metabolity – dehydrometabolit i 4′-trans-hydroksymetabolit – mają zbliżone pozorne okresy półtrwania do związku macierzystego.⁴

Lek jest eliminowany głównie poprzez metabolizm i późniejsze wydalanie metabolitów, które odbywa się przede wszystkim przez nerki. Szczegółowy rozkład dróg eliminacji przedstawia się następująco:

• 74% dawki jest wydalane z moczem
• Pozostała część (26%) jest wydalana z kałem

Analiza składu wydalanego moczu wykazała, że:

• Niezmieniony cylostazol nie jest wykrywalny w moczu
• Mniej niż 2% dawki jest wydalane w postaci dehydrocilostazolu
• Około 30% dawki jest wydalane w postaci 4′-trans-hydroksymetabolitu
• Pozostała część (około 42%) jest wydalana w postaci innych metabolitów, z których żaden pojedynczy nie przekracza 5% całkowitej wydalanej ilości

⁵

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka cylostazolu wykazuje częściową nieliniowość. Wraz ze zwiększaniem dawek, wartość Cmax (maksymalne stężenie leku we krwi) cylostazolu i jego głównych krążących metabolitów zwiększa się mniej niż proporcjonalnie do dawki. Z kolei wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie), zarówno dla cylostazolu jak i jego metabolitów, zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie wraz ze wzrostem dawki.⁶

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ani wiek ani płeć nie mają znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne cylostazolu i jego metabolitów u zdrowych osób w przedziale wiekowym od 50 do 80 lat. Oznacza to, że u pacjentów w tym zakresie wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania oparta wyłącznie na wieku czy płci.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce cylostazolu i jego metabolitów:

• Wolna frakcja cylostazolu (niezwiązana z białkami) jest wyższa o 27% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek
• Wartości Cmax i AUC cylostazolu są odpowiednio o 29% i 39% niższe niż u osób z prawidłową czynnością nerek
• Dla dehydrometabolitu obserwuje się obniżenie wartości Cmax o 41% i AUC o 47% w porównaniu z grupą kontrolną
• Natomiast w przypadku 4′-trans-hydroksycilostazolu, wartości Cmax i AUC są znacząco podwyższone – odpowiednio o 173% i 209% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na znaczące zmiany w profilu farmakokinetycznym, zwłaszcza dotyczące metabolitów, cylostazolu nie wolno podawać pacjentom z klirensem kreatyniny poniżej 25 ml/min.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Brak jest szczegółowych danych dotyczących farmakokinetyki cylostazolu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Biorąc pod uwagę fakt, że cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, produktu leczniczego nie wolno stosować u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.⁹