Właściwości farmakodynamiczne
Cezarius 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne – wprowadzenie

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Cezarius, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (inne leki przeciwpadaczkowe), o kodzie ATC: N03AX14. Jest pochodną pirolidonu, a dokładniej S-enancjomerem amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego. Warto podkreślić, że lewetyracetam nie wykazuje chemicznego pokrewieństwa z innymi dostępnymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni poznany i wydaje się odmienny od mechanizmów działania obecnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych. Badania przeprowadzone in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie wpływa na podstawowe właściwości komórki ani na prawidłowe procesy neurotransmisji.²

Na poziomie molekularnym, badania in vitro wykazały kilka istotnych mechanizmów działania lewetyracetamu:

• Wpływ na stężenie jonów Ca²⁺ w neuronach poprzez częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N
• Ograniczanie uwalniania jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz neuronów
• Częściowe znoszenie indukowanego przez cynk i beta-karboliny hamowania prądów bramkowanych przez GABA i glicynę
• Wiązanie się ze specyficznym miejscem w tkance mózgowej, zidentyfikowanym jako białko pęcherzyków synaptycznych 2A

Szczególnie istotne znaczenie ma interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A, które bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Badania wykazały korelację między stopniem powinowactwa lewetyracetamu (oraz jego analogów) do wspomnianego białka a siłą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Odkrycie to sugeruje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A ma istotny wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego.³

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje działanie ochronne przed drgawkami w różnorodnych zwierzęcych modelach napadów padaczkowych, zarówno częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych, przy czym nie działa drgawkotwórczo. Warto odnotować, że główny metabolit lewetyracetamu jest nieaktywny. U ludzi potwierdzono szerokie spektrum farmakologicznego działania tej substancji zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi, co objawia się wpływem na wyładowania padaczkowe w badaniu EEG oraz na odpowiedź świetlnonapadową w EEG na przerywane bodźce świetlne.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność u dorosłych

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych pacjentów została potwierdzona w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach tych stosowano dobowe dawki 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych. Okres leczenia wynosił do 18 tygodni. Zebrane dane z tych badań wykazały, że odsetek pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej (w porównaniu do okresu odniesienia) podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia) wynosił:⁵

Skuteczność u dzieci

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci w wieku 4-16 lat oceniano w 14-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów. W badaniu tym pacjenci otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała/dobę, podawanej w dwóch dawkach dobowych. U 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem zaobserwowano zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej (w porównaniu do okresu odniesienia), podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosił 19,6%. W dłuższym okresie obserwacji odnotowano całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% pacjentów.⁶

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat badano w 5-dniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów. Pacjenci otrzymywali roztwór doustny w dawkach dobowych zależnych od wieku:

• Niemowlęta w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę
• Niemowlęta i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę

We wszystkich przypadkach dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. Skuteczność oceniano na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG, analizowanego przez zamaskowaną osobę wyznaczoną odgórnie. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. Odpowiedź na leczenie (zdefiniowana jako zmniejszenie średniej dobowej częstości napadów o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych) zaobserwowano u 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie obserwacji u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok.⁷

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Badanie przeprowadzono na grupie 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką, u których występowały samoistne napady częściowe lub wyłącznie uogólnione napady toniczno-kloniczne. Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących:

• Karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę
• Lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę

Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR (skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2%; 95% CI: -7,8; 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).⁸

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych pacjentów z 69), którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany jako terapia wspomagająca, można było odstawić jednocześnie podawane leki przeciwpadaczkowe.⁹

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie obejmowało pacjentów cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym, przy czym u większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.¹⁰

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u:

• 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem
• 23,3% pacjentów przyjmujących placebo

W dłuższym okresie leczenia całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych obserwowano:

• Na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów
• Na rok lub dłużej u 21,0% pacjentów

Wyniki te potwierdzają skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej napadów mioklonicznych u pacjentów z młodzieńczą padaczką miokloniczną.¹¹

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie obejmowało pacjentów z różnymi zespołami klinicznymi (młodzieńcza padaczka miokloniczna, młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości, dziecięca padaczka z napadami nieświadomości oraz padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).¹²

Dawkowanie w badaniu było następujące:

• Dorośli i młodzież: lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę, podawany w dwóch dawkach podzielonych
• Dzieci: lewetyracetam w dawce 60 mg/kg mc./dobę, podawany w dwóch dawkach podzielonych

Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u:

• 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem
• 45,2% pacjentów otrzymujących placebo

W dłuższym okresie leczenia całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych obserwowano:

• Na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów
• Na rok lub dłużej u 31,5% pacjentów

Wyniki te potwierdzają wysoką skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u pacjentów z idiopatyczną padaczką uogólnioną.¹³