Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cezarius 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego CEZARIUS, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa stosowania. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnego wpływu leku na organizm ludzki oraz możliwych zagrożeń związanych z jego stosowaniem.¹

Farmakologia bezpieczeństwa, genotoksyczność i rakotwórczość

Na podstawie standardowo przeprowadzonych badań nieklinicznych obejmujących farmakologię bezpieczeństwa, genotoksyczność oraz potencjał rakotwórczy lewetyracetamu, nie stwierdzono szczególnego ryzyka stosowania leku u ludzi. Wyniki tych badań wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa substancji czynnej preparatu CEZARIUS.²

Wpływ na wątrobę

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano pewne zmiany w wątrobie, które nie występowały w badaniach klinicznych, ale mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. U szczurów, a w mniejszym stopniu u myszy, po ekspozycji podobnej jak u ludzi, stwierdzono następujące zmiany wskazujące na reakcje adaptacyjne wątroby:³

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika
• Nacieczenie tłuszczowe
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania przedkliniczne nie wykazały niepożądanego wpływu lewetyracetamu na płodność i zdolność reprodukcji szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m². Ocena obejmowała zarówno rodziców, jak i pokolenie F1, nie wykazując negatywnego wpływu leku na parametry rozrodcze.⁴

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD – embryo-fetal development) na szczurach, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę. Przy najwyższej dawce (3600 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano:⁵

• Niewielkie zmniejszenie masy płodu
• Marginalne zwiększenie występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych

Co istotne, nie stwierdzono wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Wielkość dawki, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów, co stanowi 12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m². Dla płodów wartość NOAEL ustalono na poziomie 1200 mg/kg mc./dobę.⁶

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

W przypadku królików przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego z zastosowaniem dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała znaczącą toksyczność u ciężarnych samic oraz zmniejszenie masy ciała płodów, co wiązało się ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i szkieletowymi. Dla samic wartość NOAEL określono jako mniejszą niż 200 mg/kg mc./dobę, natomiast dla płodów NOAEL wynosiła 200 mg/kg mc./dobę, co odpowiada dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m².<sup data-drug="Cezarius" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, z zastosowaniem dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Wartość NOAEL wyniosła 7

Rozwój około- i poporodowy

Badania dotyczące rozwoju około- i poporodowego przeprowadzono na szczurach, stosując dawki lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Wartość NOAEL określono jako równą lub większą niż 1800 mg/kg mc./dobę zarówno dla samic F0, jak i dla parametrów przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, aż do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Dawka ta stanowi 6-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m².⁸

Badania na noworodkach i młodych osobnikach

W badaniach przedklinicznych na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka ta odpowiada 6-17-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². Wyniki te wskazują na dobry profil bezpieczeństwa lewetyracetamu w odniesieniu do rozwoju młodych organizmów.⁹