Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna produktu CEZARIUS, charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, który cechuje się dobrą rozpuszczalnością i zdolnością przenikania przez bariery biologiczne. Profil farmakokinetyczny leku wykazuje charakter liniowy z niewielką zmiennością zarówno wewnątrz- jak i międzyosobniczą. Po wielokrotnym podaniu nie obserwuje się zmiany klirensu. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, brak jest dowodów na jakąkolwiek zmienność właściwości farmakokinetycznych związaną z płcią, rasą czy rytmem dobowym pacjenta. Profil farmakokinetyczny lewetyracetamu jest porównywalny u osób zdrowych i pacjentów z padaczką.¹

Ze względu na całkowite wchłanianie leku i liniowy przebieg tego procesu, możliwe jest przewidywanie stężenia lewetyracetamu w osoczu na podstawie zastosowanej dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Ta właściwość eliminuje konieczność rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu.²

Wykazano znaczącą korelację pomiędzy stężeniem lewetyracetamu w ślinie i w osoczu zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stosunek stężenia leku w ślinie do stężenia w osoczu waha się od 1:1 do 1:1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4 godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego, co może mieć znaczenie dla alternatywnych metod monitorowania leku.³

Parametry farmakokinetyczne u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%, co jest istotnym atutem leku. Stężenie maksymalne (Cmax) w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko – po około 1,3 godziny od momentu podania.⁴

Stan stacjonarny w organizmie osiągany jest po 2 dniach regularnego stosowania leku według schematu dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg, stężenie maksymalne (Cmax) zazwyczaj wynosi 31 μg/ml, natomiast po wielokrotnym podawaniu tej samej dawki dwa razy na dobę, Cmax wzrasta do 43 μg/ml.⁵

Co warte podkreślenia z praktycznego punktu widzenia, stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od zastosowanej dawki i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu, co ułatwia stosowanie leku niezależnie od posiłków.⁶

Dystrybucja

W przypadku lewetyracetamu brakuje szczegółowych danych dotyczących przenikania produktu do poszczególnych tkanek u ludzi. Zarówno sam lewetyracetam, jak i jego główny metabolit, charakteryzują się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (poniżej 10%), co minimalizuje ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z połączeń białkowych.⁷

Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5-0,7 l/kg masy ciała, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie i wskazuje na dobrą dystrybucję leku w płynach ustrojowych.⁸

Metabolizm

Lewetyracetam charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem w organizmie człowieka, co jest korzystne z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych. Główny szlak metaboliczny (odpowiadający za przekształcenie 24% dawki) polega na enzymatycznej hydrolizie grupy acetamidowej. W wyniku tego procesu powstaje główny metabolit oznaczany jako ucb L057, który jest farmakologicznie nieaktywny.⁹

Co istotne, proces hydrolizy grupy acetamidowej nie zachodzi przy udziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450, ale występuje w wielu tkankach organizmu, w tym w komórkach krwi. Oprócz głównego metabolitu, zidentyfikowano jeszcze dwa inne produkty przemiany lewetyracetamu:

• Metabolit powstający poprzez hydroksylację pierścienia pirolidynowego – stanowiący około 1,6% dawki
• Metabolit powstający wskutek otwarcia pierścienia pirolidynowego – stanowiący około 0,9% dawki

Pozostałe, niezidentyfikowane składniki stanowią jedynie 0,6% podanej dawki leku.¹⁰

W badaniach nie wykazano przemiany enancjomerycznej in vivo zarówno dla lewetyracetamu, jak i dla jego głównego metabolitu.¹¹

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na proces glukuronidacji kwasu walproinowego.¹²

W badaniach na hodowlach ludzkich hepatocytów wykazano, że lewetyracetam nie wywiera wpływu lub ma jedynie niewielki wpływ na aktywność enzymów CYP1A2, SULT1E1 i UGT1A1. Zaobserwowano natomiast łagodną indukcję izoenzymów CYP2B6 i CYP3A4. Jednak dane uzyskane z badań in vitro oraz dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy spodziewać się znaczącej indukcji enzymatycznej w warunkach in vivo. Dlatego też ryzyko interakcji farmakokinetycznych lewetyracetamu z innymi substancjami leczniczymi lub innych substancji z lewetyracetamem jest oceniane jako niewielkie.¹³

Wydalanie

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi średnio 7±1 godzin. Co istotne, wartość ta nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania leku ani po zastosowaniu wielokrotnym, co ułatwia planowanie schematu dawkowania. Średni całkowity klirens leku wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹⁴

Główną drogę eliminacji lewetyracetamu z organizmu stanowi wydalanie z moczem, które obejmuje średnio 95% podanej dawki. Co ważne, proces ten zachodzi stosunkowo szybko – około 93% dawki jest wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin od podania. Wydalanie z kałem ma marginalne znaczenie i stanowi zaledwie około 0,3% dawki.¹⁵

Analizując szczegółowo proces wydalania w pierwszych 48 godzinach, można zauważyć, że z moczem wydalane jest 66% dawki w postaci niezmienionego lewetyracetamu oraz 24% dawki w postaci jego głównego metabolitu.¹⁶

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg masy ciała, natomiast w przypadku jego głównego metabolitu ucb L057 – 4,2 ml/min/kg masy ciała. Te wartości wskazują na odmienny mechanizm usuwania obu związków przez nerki. Lewetyracetam jest wydalany głównie na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, natomiast jego główny metabolit, oprócz filtracji kłębuszkowej, podlega również aktywnemu wydzielaniu kanalikowemu.¹⁷

Istotnym aspektem klinicznym jest fakt, że wydalanie lewetyracetamu wykazuje ścisłą korelację z klirensem kreatyniny, co ma znaczenie przy doborze dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (do 10-11 godzin) w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Zmiana ta jest bezpośrednio związana ze zmniejszoną wydolnością nerek charakterystyczną dla tej populacji pacjentów. Z tego względu u osób starszych może być konieczne dostosowanie dawkowania leku.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje ścisłą korelację z klirensem kreatyniny. Z tego powodu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu na podstawie wartości klirensu kreatyniny.²⁰

Szczególnym przypadkiem są pacjenci w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem. U tych chorych okres półtrwania lewetyracetamu znacząco się wydłuża i wynosi około 25 godzin w okresie pomiędzy zabiegami dializy. Podczas dializy następuje przyspieszenie eliminacji leku, co skraca okres półtrwania do około 3,1 godziny. Podczas typowej 4-godzinnej sesji dializacyjnej zostaje usunięte około 51% lewetyracetamu z organizmu, co należy uwzględnić w schemacie dawkowania.²¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu, co potwierdza niewielki udział wątroby w metabolizmie tego leku. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zmniejszenie klirensu lewetyracetamu o ponad 50%. Należy jednak podkreślić, że efekt ten był spowodowany głównie współistniejącą zaburzoną czynnością nerek u tych pacjentów, a nie bezpośrednio dysfunkcją wątroby.²²

Parametry farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej

Dzieci w wieku 4-12 lat

U dzieci w wieku od 6 do 12 lat chorych na padaczkę, po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała), okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6,0 godzin, czyli jest nieco krótszy niż u dorosłych. Klirens leku przeliczany na masę ciała jest w tej grupie wiekowej około 30% większy niż u dorosłych pacjentów z padaczką.²³

W przypadku wielokrotnego podawania (dawki 20-60 mg/kg masy ciała/dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat), lewetyracetam charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Stężenie maksymalne w osoczu występowało w przedziale czasowym od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne, liniowe zwiększanie się stężenia maksymalnego i wartości AUC (pole pod krzywą) w zależności od zastosowanej dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens leku z organizmu – 1,1 ml/min/kg masy ciała.²⁴

Niemowlęta i dzieci w wieku 1 miesiąca – 4 lat

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) roztworu doustnego o stężeniu 100 mg/ml dzieciom z padaczką (w wieku od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu obserwowano po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania u dzieci w tej grupie wiekowej jest krótszy (5,3 godziny) w porównaniu z dorosłymi (7,2 godziny), a pozorny klirens z organizmu jest szybszy (1,5 ml/min/kg masy ciała) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg masy ciała).²⁵

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów pediatrycznych w szerszym przedziale wiekowym (od 1 miesiąca do 16 lat) stwierdzono, że masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem lewetyracetamu i jego pozorną objętością dystrybucji. Wraz ze wzrostem masy ciała obserwowano zwiększenie klirensu leku. Również wiek wywierał wpływ na oba te parametry farmakokinetyczne. Efekt ten był najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4 lat tracił istotne znaczenie kliniczne.²⁶

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych zaobserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy, co może wymagać odpowiedniego dostosowania dawkowania.²⁷

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych