Właściwości farmakokinetyczne busulfanu

Właściwości farmakokinetyczne busulfanu zostały szczegółowo zbadane zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Poniższe informacje dotyczące metabolizmu i wydalania opierają się w dużej mierze na wynikach badań z doustnym podawaniem busulfanu, natomiast dane o dystrybucji, wchłanianiu i innych parametrach pochodzą z badań po podaniu dożylnym.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu we wlewie dożylnym biodostępność busulfanu jest natychmiastowa i całkowita. Farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie badano u 124 pacjentów podczas 2-godzinnego wlewu dożylnego, który obejmował łącznie 16 dawek podanych w okresie 4 dni. Porównanie stężeń leku w osoczu u dorosłych pacjentów otrzymujących busulfan doustnie w dawce 1 mg/kg masy ciała oraz dożylnie w dawce 0,8 mg/kg masy ciała wykazało podobne parametry krwi.²

Populacyjna analiza farmakokinetyki przeprowadzona u 102 pacjentów wykazała niewielką międzyosobniczą (CV=21%) oraz wewnątrzosobniczą (CV=12%) zmienność reakcji po ekspozycji na busulfan, co świadczy o przewidywalnym zachowaniu leku w organizmie.³

Dystrybucja leku

Końcowa objętość dystrybucji (V_Z) busulfanu waha się w granicach 0,62-0,85 l/kg. Stężenia busulfanu w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne ze stężeniami w osoczu, choć prawdopodobnie są one niewystarczające do wywołania działania przeciwnowotworowego w ośrodkowym układzie nerwowym.⁴

Wiązanie busulfanu z białkami osocza ma charakter zróżnicowany: odwracalne wiązanie wynosi około 7%, natomiast wiązanie nieodwracalne, głównie z albuminami, sięga około 32%. Ta częściowo nieodwracalna interakcja z białkami może tłumaczyć niepełne wydalanie leku z organizmu.⁵

Metabolizm

Busulfan jest metabolizowany głównie poprzez sprzęganie z glutationem, które może zachodzić samoistnie lub być katalizowane przez S-transferazę glutationową. Powstały produkt sprzęgania z glutationem jest następnie metabolizowany w wątrobie na drodze utleniania. Aktualnie uważa się, że żaden z metabolitów busulfanu nie przyczynia się znacząco do jego skuteczności terapeutycznej ani toksyczności.⁶

Wydalanie

Całkowity klirens osoczowy busulfanu wynosi 2,25-2,74 ml/minutę/kg. Okres półtrwania w fazie końcowej mieści się w zakresie od 2,8 do 3,9 godzin.⁷ Około 30% podanej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin, przy czym tylko 1% w postaci niezmienionej. Wydalanie z kałem ma charakter śladowy.⁸ Niepełne wydalanie leku może wynikać z nieodwracalnego wiązania z białkami, chociaż nie wyklucza się również roli długotrwałych metabolitów.⁹

Liniowe właściwości farmakokinetyczne

Po dożylnym podaniu busulfanu w dawkach do 1 mg/kg masy ciała wykazano proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji na lek, co potwierdza liniowy charakter jego farmakokinetyki w tym zakresie dawkowania.¹⁰

Wpływ schematu dawkowania

Schemat podawania busulfanu raz na dobę, w porównaniu do schematu cztery razy na dobę, charakteryzuje się wyższym wzrostem stężenia, brakiem kumulacji leku oraz okresem wypłukiwania (bez stężenia busulfanu w krwiobiegu) między kolejnymi podaniami.¹¹

Przegląd literatury umożliwił porównanie serii badań farmakokinetycznych wykonywanych zarówno w ramach tego samego badania, jak i pomiędzy różnymi badaniami. Wykazano niezmienione, niezależne od dawki parametry farmakokinetyczne, bez względu na dawkę czy schemat podawania. Zalecana dawka dożylna busulfanu podawana w pojedynczym wlewie (3,2 mg/kg) lub podzielona na 4 wlewy (0,8 mg/kg) zapewnia równoważną dzienną ekspozycję osoczową, z podobną zmiennością między- i wewnątrzosobniczą.¹²

W efekcie, kontrola AUC busulfanu podawanego dożylnie w zakresie okna terapeutycznego nie ulega modyfikacji, a docelowa efektywność obu schematów jest podobna.¹³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Dane z piśmiennictwa dotyczącego busulfanu wskazują na istnienie okna terapeutycznego AUC pomiędzy 900 a 1500 μmol/l·min na jedno podanie, co odpowiada dziennej ekspozycji pomiędzy 3600 a 6000 μmol/l·min.¹⁴

Podczas badań klinicznych z zastosowaniem busulfanu podawanego dożylnie w dawce 0,80 mg/kg cztery razy na dobę, wartości AUC u 90% pacjentów były poniżej górnej granicy AUC (1500 μmol/l·min), a u przynajmniej 80% znajdowały się w obrębie docelowego okna terapeutycznego (900-1500 μmol/l·min). Podobne wskaźniki osiągane są podczas codziennej ekspozycji wynoszącej 3600-6000 μmol/l·min po dożylnym podaniu busulfanu w dawce 3,2 mg/kg masy ciała raz na dobę.¹⁵

Obserwacje kliniczne potwierdzają znaczenie utrzymywania AUC w zakresie okna terapeutycznego. Pomyślne przeszczepienie u wszystkich pacjentów podczas badań II fazy wskazuje na zasadność przyjętych wartości AUC. Nie stwierdzono związku między występowaniem choroby wenookluyzjnej (VOD) a przedawkowaniem, natomiast wykazano zależność pomiędzy farmakokinetyką i farmakodynamiką w przypadku związku między występowaniem zapalenia jamy ustnej i AUC u pacjentów po przeszczepieniu autologicznym oraz między wzrostem stężenia bilirubiny i AUC w łącznej analizie pacjentów po przeszczepieniu autologicznym i allogenicznym.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności narządów

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie nie został dotychczas zbadany. Podobnie, nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na losy busulfanu w organizmie po podaniu dożylnym.¹⁷ Należy jednak zaznaczyć, że ryzyko hepatotoksyczności może być zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Nie wykazano wpływu wieku na klirens busulfanu podawanego dożylnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawki wyłącznie na podstawie wieku u starszych pacjentów.¹⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej ustalono ciągłą zmienność klirensu busulfanu w granicach 2,52-3,97 ml/min/kg u dzieci w wieku od <6 miesięcy do 17 lat. Okres półtrwania w fazie końcowej mieścił się w zakresie 2,24-2,5 godziny.²⁰ Między- i wewnątrzosobnicza zmienność dotycząca ekspozycji osoczowej była odpowiednio niższa niż 20% i 10%, co wskazuje na względnie przewidywalną farmakokinetykę także w tej grupie wiekowej.²¹

Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki w kohorcie 205 dzieci z równomiernym rozkładem pod względem masy ciała (od 3,5 do 62,5 kg), charakterystyki biologicznej i występujących chorób (złośliwe i niezłośliwe). Grupa ta była reprezentatywna dla znacznej heterogenności dzieci poddawanych przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HPCT). W badaniu tym wykazano, że masa ciała stanowi główną współzmienną odpowiedzialną za zmienność farmakokinetyki busulfanu u dzieci, znacznie przewyższając wpływ powierzchni ciała lub wieku.²²

Zalecane dawkowanie u dzieci umożliwiło uzyskanie wartości stężenia z zakresu okna terapeutycznego (900-1500 μmol/l·min) u ponad 70% do 90% dzieci o masie ciała ≥9 kg. Jednakże większą zmienność obserwowano u dzieci o masie ciała <9 kg, co prowadziło do uzyskania stężeń z zakresu okna terapeutycznego u do 60% dzieci w tej grupie.²³

U 40% dzieci o masie ciała <9 kg ze stężeniem produktu leczniczego poza zakresem docelowym, wartości AUC były równomiernie rozłożone poniżej lub powyżej granic zakresu docelowego. U 20% pacjentów obserwowano wartości <900 μmol/l·min, a u kolejnych 20% wartości >1500 μmol/l·min po dawce 1 mg/kg.²⁴ Z tego względu u dzieci o masie ciała <9 kg monitorowanie stężenia busulfanu w osoczu (terapeutyczne monitorowanie produktu leczniczego) w celu odpowiedniej korekty dawkowania może poprawić wskaźnik uzyskiwania stężeń docelowych produktu leczniczego, zwłaszcza u bardzo małych dzieci oraz noworodków.²⁵

Korelacje PK-PD w populacji pediatrycznej

Pomyślne przeszczepienie u wszystkich pacjentów podczas badań II fazy wskazuje na zasadność przyjętych wartości AUC. Występowanie choroby venookluyzjnej (VOD) nie było związane z przedawkowaniem. Wykazano zależność pomiędzy farmakokinetyką i farmakodynamiką w przypadku związku między występowaniem zapalenia jamy ustnej i wartościami AUC u pacjentów po przeszczepieniu autologicznym oraz między wzrostem stężenia bilirubiny i wartościami AUC w łącznej analizie pacjentów po przeszczepieniu autologicznym i allogenicznym.²⁶