Specjalne ostrzeżenia
Busulfan Accord

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Busulfanu Accord

Preparat Busulfan Accord (6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na szereg istotnych zagrożeń oraz konieczność monitorowania pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania tego leku.¹

Mielosupresja i monitorowanie parametrów hematologicznych

Leczenie busulfanem w zalecanej dawce i schemacie prowadzi do głębokiej mielosupresji u wszystkich pacjentów. Obserwuje się ciężką granulocytopenię, małopłytkowość, niedokrwistość lub kombinację tych zaburzeń. Podczas całego okresu terapii aż do momentu wyzdrowienia konieczne jest częste wykonywanie pełnej morfologii krwi, z oznaczeniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczbą płytek krwi.²

W ramach postępowania terapeutycznego należy rozważyć profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwzakaźnych (przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych) w celu zapobiegania i leczenia zakażeń w okresie neutropenii. W zależności od wskazań klinicznych, można stosować preparaty płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).³

Parametry hematologiczne u pacjentów dorosłych i pediatrycznych

U pacjentów dorosłych obserwowano:

• Całkowitą liczbę granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 10⁹/l średnio po 4 dniach od przeszczepienia u 100% chorych
• Powrót do normy średnio po 10 dniach (przeszczep autologiczny) i 13 dniach (przeszczep allogeniczny)
• Średni okres neutropenii wynosił odpowiednio 6 i 9 dni
• Małopłytkowość (<25 x 10⁹/l lub wymagająca przetoczenia płytek krwi) u 98% pacjentów średnio po 5-6 dniach
• Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny <8,0 g/dl) u 69% pacjentów

<sup data-drug="Busulfan Accord" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U dorosłych pacjentów, całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych średnio po 4 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 109/l u 100% chorych i wracała do normy średnio po 10 i 13 dniach, odpowiednio po przeszczepie autologicznym i allogenicznym (średni okres neutropenii wynosił odpowiednio 6 i 9 dni). Małopłytkowość (< 25 x 109/l lub wymagająca przetoczenia płytek krwi) występowała średnio po 5-6 dniach u 98% pacjentów. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny 4

U dzieci i młodzieży notowano:

• Bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 10⁹/l średnio po 3 dniach od przeszczepienia u 100% pacjentów
• Powrót do normy średnio po 5 dniach (przeszczep autologiczny) i 18,5 dniach (przeszczep allogeniczny)
• Małopłytkowość (<25 x 10⁹/l lub wymagająca transfuzji płytek) u 100% pacjentów
• Niedokrwistość (hemoglobina <8,0 g/dl) u 100% pacjentów

<sup data-drug="Busulfan Accord" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U dzieci i młodzieży bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych średnio po 3 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 109/l u 100% pacjentów i wracała do normy średnio po 5 i 18,5 dniach odpowiednio po przeszczepie autologicznym i allogenicznym. U dzieci małopłytkowość (< 25 x 109/l lub wymagająca transfuzji płytek) występowała u 100% pacjentów. Niedokrwistość (hemoglobina 5

Szczególne grupy pacjentów wymagające wzmożonej uwagi

U dzieci o masie ciała <9 kg, w indywidualnych przypadkach może być uzasadnione monitorowanie terapeutycznego stężenia produktu leczniczego, szczególnie u bardzo małych dzieci i noworodków.<sup data-drug="Busulfan Accord" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U dzieci o masie ciała 6

Pacjenci z niedokrwistością Fanconiego wymagają szczególnej ostrożności, gdyż ich komórki wykazują nadwrażliwość na czynniki sieciujące. Doświadczenia kliniczne w stosowaniu busulfanu w terapii kondycjonującej przed przeszczepieniem komórek szpiku kostnego w tej grupie pacjentów są ograniczone.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie busulfanu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ busulfan jest metabolizowany głównie w wątrobie, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania leku pacjentom z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, zwłaszcza w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby.⁸

W celu wczesnego rozpoznania działania hepatotoksycznego, zaleca się regularne oznaczanie parametrów wątrobowych: aktywności aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny w surowicy krwi w okresie 28 dni po przeszczepieniu.⁹

Choroba zarostowa żył wątrobowych

Choroba zarostowa żył wątrobowych jest głównym powikłaniem, jakie może wystąpić podczas leczenia produktem Busulfan Accord. Zwiększone ryzyko tego powikłania występuje u pacjentów, którzy:

• Byli wcześniej poddani radioterapii
• Przeszli przynajmniej trzy lub więcej cykli chemioterapii
• Mieli wykonany zabieg przeszczepienia komórek progenitorowych

¹⁰

Interakcje z paracetamolem

Należy zachować ostrożność przy podawaniu paracetamolu przed (poniżej 72 godzin) lub w czasie leczenia produktem Busulfan Accord, ze względu na możliwe spowolnienie metabolizmu busulfanu.¹¹

Monitorowanie układu sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych nie stwierdzono występowania tamponady serca ani innych swoistych działań kardiotoksycznych związanych z busulfanem. Niemniej jednak zaleca się regularne monitorowanie czynności serca u pacjentów otrzymujących busulfan.¹²

Toksyczność płucna

W badaniach klinicznych odnotowano jeden zakończony zgonem przypadek zespołu ostrej niewydolności oddechowej z następczą niewydolnością oddechową związaną ze śródmiąższowym zwłóknieniem płuc, aczkolwiek etiologia tego zespołu nie została wyjaśniona. Ponadto busulfan może powodować toksyczność płucną, która może sumować się z działaniem innych środków cytotoksycznych.¹³

Szczególną uwagę należy zwrócić na wszelkie objawy ze strony układu oddechowego u pacjentów poddanych wcześniej radioterapii śródpiersia lub płuc.¹⁴

Monitorowanie czynności nerek

Podczas leczenia produktem Busulfan Accord zaleca się okresową kontrolę czynności nerek.¹⁵

Profilaktyka przeciwdrgawkowa

Podczas leczenia dużymi dawkami busulfanu opisywano występowanie drgawek. Szczególną ostrożność należy zachować przy podawaniu zalecanych dawek produktu Busulfan Accord pacjentom z drgawkami w wywiadzie. U tych pacjentów należy zastosować odpowiednią profilaktykę przeciwdrgawkową.¹⁶

Wszystkie dane z badań dotyczących profilaktyki drgawek podczas leczenia busulfanem u dorosłych i u dzieci odnoszą się do fenytoiny lub benzodiazepin. Należy jednak pamiętać, że leki przeciwdrgawkowe mogą wpływać na farmakokinetykę busulfanu.¹⁷

Ryzyko wtórnych nowotworów

Pacjentów należy informować o zwiększonym ryzyku wystąpienia wtórnej choroby nowotworowej. Na podstawie wyników badań u ludzi, busulfan został sklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję do Badań nad Rakiem (IARC) jako czynnik rakotwórczy dla ludzi. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) uznała związek przyczynowy między ekspozycją na busulfan a rakiem.¹⁸

U chorych na białaczkę leczonych busulfanem występowało wiele różnych zaburzeń cytologicznych, a u niektórych rozwijał się rak. Uważa się, że busulfan ma działanie białaczkogenne.¹⁹

Wpływ na płodność

Busulfan może upośledzać płodność. Mężczyznom leczonym produktem Busulfan Accord zaleca się:

• Unikanie planowania ojcostwa w czasie leczenia oraz do 6 miesięcy po leczeniu
• Rozważenie możliwości kriokonserwacji nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności

²⁰

U pacjentek przed menopauzą często obserwuje się:

• Zahamowanie czynności jajników
• Brak miesiączki
• Objawy przekwitania

²¹

Leczenie busulfanem u dziewczynek przed okresem pokwitania hamuje dojrzewanie wskutek niewydolności jajników.²²

U mężczyzn opisywano:

• Impotencję
• Bezpłodność
• Brak plemników w nasieniu
• Zanik jąder

²³

Należy również zwrócić uwagę, że rozpuszczalnik dimetyloacetamid (DMA) obecny w preparacie może również upośledzać płodność. Badania na gryzoniach wykazały, że DMA obniża płodność zarówno u samców jak i samic.²⁴