Właściwości farmakodynamiczne leku Busulfan Accord

Busulfan Accord należy do grupy farmakoterapeutycznej alkilosulfonianów, kod ATC: L01AB01. Jest to produkt leczniczy w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, zawierający 6 mg busulfanu w 1 ml (60 mg w 10 ml). Po rozcieńczeniu, 1 ml roztworu zawiera 0,5 mg busulfanu.¹

Mechanizm działania

Busulfan jest silnym środkiem cytotoksycznym oraz dwufunkcyjnym czynnikiem alkilującym. W środowisku wodnym, uwalnianie grup metanosulfonianowych prowadzi do powstania jonów karboniowych, które mogą powodować alkilację DNA. Ten proces jest uważany za istotny mechanizm biologiczny odpowiedzialny za cytotoksyczne działanie leku.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo busulfanu w połączeniu z cyklofosfamidem

Stosowanie u dorosłych (schemat BuCy2)

Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa stosowania i skuteczności busulfanu w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy2 przed przeprowadzeniem standardowego allogenicznego i/lub autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HPCT) pochodzi z dwóch badań klinicznych: OMC-BUS-4 i OMC-BUS-3.³

Były to dwa prospektywne, jednoramienne, otwarte, niekontrolowane badania II fazy przeprowadzone wśród pacjentów z chorobą hematologiczną, głównie w zaawansowanym stadium. Badaniem objęto pacjentów z:⁴

• Ostrą białaczką po pierwszej remisji, podczas pierwszego lub kolejnego nawrotu, w czasie pierwszej remisji (wysokie ryzyko) lub po nieudanej indukcji
• Przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej lub zaawansowanej
• Pierwotną oporną na leczenie lub nawrotową oporną na leczenie chorobą Hodgkina lub chłoniakiem nieziarniczym
• Zespołem mielodysplastycznym

⁵

W ramach schematu leczenia pacjenci otrzymywali busulfan w dawce 0,8 mg/kg masy ciała we wlewie co 6 godzin, łącznie 16 dawek, a następnie cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg masy ciała raz na dobę przez dwa dni (schemat BuCy2). Podstawowymi parametrami skuteczności w tych badaniach były: ablacja szpiku kostnego, przyjęcie przeszczepu, nawrót i przeżycie.⁶

Wszyscy pacjenci otrzymywali busulfan według schematu 16 dawek. Żaden uczestnik nie został wykluczony z badania z powodu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem busulfanu.⁷

U wszystkich pacjentów wystąpiła głęboka supresja szpiku kostnego. Czas do zwiększenia bezwzględnej liczby neutrofili (ANC) powyżej 0,5 x 10⁹/l wynosił 13 dni (zakres 9-29 dni) u pacjentów po przeszczepach allogenicznych (OMC-BUS-4) oraz 10 dni (zakres 8-19 dni) u chorych po przeszczepach autologicznych (OMC-BUS-3). U wszystkich ocenianych pacjentów nastąpiło przyjęcie przeszczepów bez pierwotnych ani wtórnych odrzuceń.⁸

Wskaźniki ogólnej umieralności oraz umieralności bez nawrotów po ponad 100 dniach od alloprzeszczepienia wynosiły odpowiednio 13% (8/61) i 10% (6/61). W tym samym okresie nie obserwowano zgonów u biorców przeszczepów autologicznych.⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa stosowania i skuteczności busulfanu w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy4 lub melfalanem w schemacie BuMel przed standardowym allogenicznym i/lub autogenicznym HPCT pochodzi z badania klinicznego F60002 IN 101 G0. U pacjentów zastosowano schemat dawkowania opisany w punkcie 4.2 charakterystyki produktu leczniczego.¹⁰

U wszystkich pacjentów pediatrycznych obserwowano głęboką supresję szpiku kostnego. Czas do wzrostu bezwzględnej liczby neutrofili (ANC) powyżej 0,5 x 10⁹/l wynosił 21 dni (zakres 12-47 dni) u pacjentów po przeszczepieniach allogenicznych oraz 11 dni (zakres 10-15 dni) u pacjentów po przeszczepieniach autogenicznych.¹¹

U wszystkich dzieci nastąpiło przyjęcie przeszczepów bez pierwotnych ani wtórnych odrzuceń. U 93% pacjentów po przeszczepieniach allogenicznych obserwowano całkowity chimeryzm. Nie obserwowano zgonów spowodowanych leczeniem w ciągu pierwszych 100 dni oraz do roku po przeszczepieniu.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo busulfanu w połączeniu z fludarabiną (FB)

Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa i skuteczności stosowania busulfanu w skojarzeniu z fludarabiną (FB) przed allogenicznym HPCT pochodzi z przeglądu literatury siedmiu opublikowanych badań z udziałem 731 pacjentów z nowotworami szpikowymi i limfatycznymi, które opisywały stosowanie busulfanu we wlewie dożylnym raz na dobę zamiast czterech dawek na dobę.¹³

Pacjenci otrzymywali schemat leczenia kondycjonującego oparty na podawaniu fludarabiny z bezpośrednim, następczym podaniem pojedynczej dawki busulfanu wynoszącej 3,2 mg/kg przez 2 lub 3 kolejne dni. Całkowita dawka busulfanu u pacjenta wynosiła od 6,4 mg/kg do 9,6 mg/kg.¹⁴

Skojarzone podawanie FB umożliwiało dostateczną ablację szpiku kostnego, modulowaną przez intensywność schematu leczenia kondycjonującego poprzez zmianę liczby dni wlewu busulfanu. Szybkie i pełne wszczepienie uzyskano u 80-100% pacjentów w większości badań. Większość publikacji podawała pełny chimeryzm w dniu + 30 u 90-100% pacjentów. Długoterminowe wyniki potwierdziły utrzymywanie się skuteczności bez nieoczekiwanych efektów.¹⁵

Wyniki wieloośrodkowego badania fazy II

Dane pochodzące z niedawno zakończonego wieloośrodkowego, prospektywnego badania fazy II z udziałem 80 pacjentów w wieku od 18 do 65 lat, u których zdiagnozowano różne nowotwory układu krwiotwórczego i którzy przeszli allo-HCT z FB (3 dni podawania busulfanu) pokazały możliwość zmniejszenia intensywności schematu leczenia kondycjonującego.¹⁶

W tym badaniu u wszystkich pacjentów, poza jednym, przyjęcie przeszczepu nastąpiło średnio 15 dni (zakres: 10-23) po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HCT). Skumulowana częstość regeneracji neutrofili w dniu 28 wynosiła 98,8% (95% CI, 85,7-99,9%). Wszczepienie płytek występowało średnio 9 dni (zakres 1-16) po allo-HCT.¹⁷

Powyższe dane wskazują na znaczną skuteczność kliniczną schematu kondycjonującego z busulfanem i fludarabiną.¹⁸