Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania busulfanu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania busulfanu dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Dane te obejmują ocenę działania mutagennego, klastogennego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu.¹

Działanie mutagenne i klastogenne

Busulfan wykazuje wyraźne działanie mutagenne, co potwierdzono w szeregu modeli badawczych. Obserwowano działanie mutagenne wobec bakterii Salmonella typhimurium, muszki owocowej Drosophila melanogaster oraz w hodowli jęczmienia.²

W badaniach cytogenetycznych wykazano, że busulfan indukuje występowanie aberracji chromosomalnych zarówno w warunkach in vitro (w komórkach gryzoni i ludzkich), jak i in vivo (u gryzoni oraz ludzi). Różnorodne aberracje chromosomalne stwierdzono również w komórkach pacjentów, którzy otrzymywali busulfan drogą doustną.³

Potencjał rakotwórczy

Busulfan zaliczany jest do grupy substancji potencjalnie rakotwórczych, co wynika bezpośrednio z jego mechanizmu działania jako leku alkilującego.⁴ Na podstawie badań przeprowadzonych u ludzi, Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (IARC) sklasyfikowała busulfan jako środek rakotwórczy dla ludzi. Również Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) potwierdziła istnienie związku przyczynowego między ekspozycją na busulfan a występowaniem nowotworów złośliwych.⁵

Dostępne dane z badań na zwierzętach potwierdzają potencjalne działanie kancerogenne busulfanu. W badaniach na myszach, którym podawano busulfan drogą dożylną, zaobserwowano znaczące zwiększenie częstości występowania nowotworów grasicy i jajnika.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach przedklinicznych wykazano, że busulfan ma działanie teratogenne u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych, w tym szczurów, myszy i królików. Zaobserwowane wady rozwojowe i nieprawidłowości obejmowały:⁷

• Znaczne zmiany w układzie mięśniowo-szkieletowym
• Zaburzenia przyrostu masy ciała
• Nieprawidłowy rozwój wielkości ciała

U ciężarnych szczurów, którym podawano busulfan, zaobserwowano, że powodował on bezpłodność u potomstwa zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej. Bezpłodność ta była skutkiem braku komórek rozrodczych w jądrach i jajnikach.⁸

Badania na gryzoniach potwierdziły, że busulfan powoduje bezpłodność. U samic szczurów zaobserwowano zmniejszenie liczby oocytów, natomiast u samców szczurów i chomików stwierdzono bezpłodność.⁹

Toksyczność dimetyloacetoamidu (DMA)

Dimetyloacetoamid (DMA), który jest stosowany jako rozpuszczalnik w preparacie busulfanu, wykazuje potencjalne działania niepożądane w badaniach przedklinicznych. Wielokrotne dawki DMA powodowały objawy hepatotoksyczności, przejawiające się początkowo zwiększeniem aktywności enzymów wskaźnikowych w surowicy, a następnie zmianami histopatologicznymi w hepatocytach. Przy stosowaniu większych dawek może dochodzić do martwicy wątroby, a uszkodzenie tego narządu może wystąpić nawet po pojedynczej dużej dawce.¹⁰

DMA wykazuje również działanie teratogenne u szczurów. Podawanie DMA w dawce 400 mg/kg masy ciała na dobę podczas organogenezy prowadziło do występowania znacznych zaburzeń rozwojowych u płodów.¹¹

Obserwowane wady rozwojowe obejmowały:¹²

• Ciężkie wady serca i dużych naczyń:
  • Wspólny pień tętniczy
  • Brak przewodu tętniczego
  • Zwężenie pnia płucnego i tętnic płucnych
  • Wewnątrzkomorowe wady serca
• Inne częste nieprawidłowości:
  • Rozszczep podniebienia
  • Uogólniony obrzęk
  • Wady szkieletu w obrębie kręgów i żeber

Dodatkowo, DMA zmniejsza płodność zarówno u samców jak i samic gryzoni. W badaniach wykazano, że pojedyncza dawka podskórna 2,2 g/kg podana samicom chomików w czwartym dniu ciąży powodowała poronienie u 100% badanych zwierząt. U szczurów dawka dobowa 450 mg/kg podawana przez 9 dni prowadziła do zahamowania spermatogenezy.¹³