Działania niepożądane Busulfanu Accord 6 mg/ml

Poniższy artykuł przedstawia szczegółowe informacje dotyczące działań niepożądanych leku Busulfan Accord, koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawierającego 6 mg/ml busulfanu. Lek ten stosowany jest w schematach kondycjonujących przed przeszczepieniem komórek progenitorowych układu krwiotwórczego (HPCT), w połączeniu z cyklofosfamidem, melfalanem lub fludarabiną.¹

Profil bezpieczeństwa ogólny

Busulfan w schematach kondycjonujących powoduje działania niepożądane uznawane za oczekiwane następstwa leczenia przygotowującego do przeszczepienia. Obejmują one ciężkie działania toksyczne na układ krwionośny, wątrobę i układ oddechowy. Dodatkowe powikłania, takie jak zakażenia i choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), jakkolwiek nie są bezpośrednio związane z podawaniem busulfanu, stanowią główne przyczyny chorobowości i śmiertelności, szczególnie po allogenicznym HPCT.²

Działania niepożądane busulfanu w połączeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem

Działania niepożądane u dorosłych

Dane dotyczące bezpieczeństwa busulfanu w połączeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem u dorosłych pochodzą z dwóch badań klinicznych obejmujących 103 pacjentów.³

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zahamowanie czynności szpiku kostnego i immunosupresja stanowią pożądane efekty terapeutyczne leczenia kondycjonującego. U wszystkich chorych obserwowano znaczną cytopenię, w tym: leukopenię (96%), małopłytkowość (94%) i niedokrwistość (88%). Średni czas do wystąpienia neutropenii wynosił 4 dni zarówno u pacjentów po przeszczepach autologicznych, jak i allogenicznych. Neutropenia utrzymywała się średnio przez 6 dni po przeszczepach autologicznych i 9 dni po przeszczepach allogenicznych.⁴

Zaburzenia układu immunologicznego

Dane dotyczące częstości występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (acute GVHD, a-GVHD) uzyskano z badania przeszczepów allogenicznych (61 pacjentów). U 18% pacjentów (11/61) rozwinęła się a-GVHD. Ostrą GVHD stopnia I-II odnotowano u 13% pacjentów (8/61), natomiast stopnia III-IV u 5% (3/61). U 3 pacjentów przebieg ostrej GVHD uznano za ciężki. Przewlekła GVHD (chronic GVHD, c-GVHD) była raportowana jedynie gdy miała ciężki przebieg lub prowadziła do zgonu (3 przypadki zgonów).⁵

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

U 39% chorych (40/103) stwierdzono co najmniej jeden epizod zakażenia, przy czym 83% (33/40) tych przypadków sklasyfikowano jako łagodne lub umiarkowane. Zapalenie płuc doprowadziło do zgonu u 1% pacjentów (1/103), a u 3% pacjentów miało charakter zagrażający życiu. Inne zakażenia uznano za ciężkie u 3% pacjentów. Gorączka wystąpiła u 87% pacjentów, w większości przypadków (84%) o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, natomiast u 3% pacjentów miała przebieg ciężki. Dreszcze odnotowano u 47% pacjentów, z czego u 46% o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, a u 1% o ciężkim przebiegu.⁶

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

15% ciężkich działań niepożądanych było związanych z reakcjami hepatotoksycznymi. Choroba zarostowa żył wątrobowych (VOD) jest znanym potencjalnym powikłaniem leczenia kondycjonującego przed przeszczepieniem. Wystąpiła ona u 6% pacjentów (6/103). Częstość VOD wynosiła 8,2% (5/61) u pacjentów po przeszczepach allogenicznych (w tym 2 przypadki zgonów) oraz 2,5% (1/42) u pacjentów po przeszczepach autologicznych. Zaobserwowano także zwiększenie stężenia bilirubiny (3 pacjentów) i AspAT (1 pacjent). Dwóch z tych 4 pacjentów z objawami hepatotoksyczności należało do grupy z rozpoznaną VOD.⁷

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

W badaniach z użyciem busulfanu u jednego pacjenta wystąpił zespół ostrej niewydolności oddechowej z następczą, zakończoną zgonem niewydolnością oddechową w przebiegu śródmiąższowego zwłóknienia płuc.⁸

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące działań niepożądanych u dzieci i młodzieży pochodzą z badania klinicznego obejmującego 55 pacjentów. Ciężkie reakcje toksyczne, dotyczące wątroby i układu oddechowego, podobnie jak u dorosłych, uznano za oczekiwane następstwa leczenia kondycjonującego i procesu przeszczepienia.⁹

Zaburzenia układu immunologicznego u dzieci

Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) oceniono u 28 pacjentów pediatrycznych po przeszczepieniach allogenicznych. A-GVHD wystąpiła u 50% pacjentów (14/28). Ostrą GVHD stopnia I-II odnotowano u 46,4% (13/28) pacjentów, natomiast stopnia III-IV u 3,6% (1/28). Przewlekła GVHD była raportowana tylko w przypadku, gdy doprowadziła do zgonu – jeden pacjent zmarł po 13 miesiącach od przeszczepienia.¹⁰

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze u dzieci

Zakażenia (udokumentowana i nieudokumentowana neutropenia z gorączką) wystąpiły u 89% pacjentów pediatrycznych (49/55). Gorączkę o nasileniu łagodnym do umiarkowanego odnotowano u 76% pacjentów.¹¹

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych u dzieci

Podwyższone stężenie aminotransferaz 3. stopnia stwierdzono u 24% pacjentów pediatrycznych. Chorobę zarostową żył wątrobowych (VOD) odnotowano u 15% (4/27) pacjentów po przeszczepach autologicznych i u 7% (2/28) po przeszczepach allogenicznych. VOD nie prowadziła do zgonów, nie miała ciężkiego przebiegu i ustępowała we wszystkich przypadkach.¹²

Działania niepożądane busulfanu w połączeniu z fludarabiną (FB)

Profil bezpieczeństwa stosowania busulfanu w połączeniu z fludarabiną (FB) ustalono na podstawie przeglądu działań niepożądanych z opublikowanych danych z badań klinicznych w schemacie leczenia kondycjonującego o zmniejszonej intensywności (RIC). W tych badaniach 1574 pacjentów otrzymywało leczenie FB przed przeszczepieniem komórek progenitorowych układu krwiotwórczego.¹³

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze w schemacie FB

Występowanie zakażeń lub uaktywnienie oportunistycznych czynników zakaźnych w schemacie FB odzwierciedla stan układu immunologicznego pacjenta otrzymującego leczenie kondycjonujące.¹⁴

Najczęstsze zakaźne działania niepożądane obejmowały:

• Uaktywnienie wirusa cytomegali (CMV) – występujące u 30,7% do 80,0% pacjentów
• Uaktywnienie wirusa Epsteina-Barr (EBV) – występujące u 2,3% do 61% pacjentów
• Zakażenia bakteryjne – występujące u 32,0% do 38,9% pacjentów
• Zakażenia wirusowe – występujące u 1,3% do 17,2% pacjentów

¹⁵

Zaburzenia żołądka i jelit w schemacie FB

Najwyższa odnotowana częstość występowania nudności i wymiotów wynosiła 59,1%, a zapalenia jamy ustnej – 11%.¹⁶

Zaburzenia nerek i dróg moczowych w schemacie FB

Schematy leczenia kondycjonującego zawierające fludarabinę były związane z większą częstością zakażeń oportunistycznych po przeszczepieniu ze względu na działanie immunosupresyjne fludarabiny. Późne krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego występujące 2 tygodnie po przeszczepieniu jest prawdopodobnie związane z zakażeniem wirusowym lub jego reaktywacją. Krwotoczne zapalenie pęcherza, w tym wywołane przez zakażenie wirusowe, zgłaszano z częstością od 16% do 18,1%.¹⁷

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych w schemacie FB

Chorobę zarostową żył wątrobowych (VOD) odnotowano u 3,9% do 15,4% pacjentów.¹⁸

Tabela działań niepożądanych busulfanu

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁹