Właściwości farmakokinetyczne
Bosutinib Zentiva 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne bosutynibu

Bosutynib jest lekiem stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej z obecnością chromosomu Philadelphia (Ph+). Produkt leczniczy Bosutinib Zentiva dostępny jest w postaci tabletek powlekanych o mocy 100 mg, 400 mg oraz 500 mg. Właściwości farmakokinetyczne leku obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji z organizmu, które zostały dokładnie zbadane zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z CML.¹

Wchłanianie

Biodostępność bosutynibu po podaniu doustnym wynosi 34% przy przyjęciu leku podczas posiłku. Proces wchłaniania jest stosunkowo powolny, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) wynosi 6 godzin. Lek wykazuje proporcjonalny wzrost wartości AUC i C_max w zakresie dawek 200-600 mg.²

Przyjmowanie bosutynibu z pokarmem istotnie wpływa na jego wchłanianie. Spożycie posiłku powoduje 1,8-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia leku (C_max) oraz 1,7-krotne zwiększenie powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) w porównaniu z podaniem na czczo. Jest to istotna informacja dla praktyki klinicznej, wskazująca na zasadność przyjmowania leku podczas posiłku.³

U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) po podaniu bosutynibu w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłku zaobserwowano następujące parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym:

• średnia geometryczna C_max wynosiła 145 ng/ml (procentowy współczynnik zmienności 14%)
• średnia geometryczna AUC_ss wynosiła 2700 ng•h/ml (procentowy współczynnik zmienności 16%)

⁴

Przy dawce 500 mg raz na dobę podawanej podczas posiłku osiągano:

• C_max na poziomie 200 ng/ml (CV% 6%)
• AUC_ss wynoszącą 3640 ng•h/ml (CV% 12%)

⁵

Ważnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie bosutynibu jest pH środowiska w żołądku. Rozpuszczalność leku zależy od pH – wzrost pH w żołądku powoduje zmniejszenie wchłaniania, co ma znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu leków zwiększających pH soku żołądkowego (inhibitory pompy protonowej, leki z grupy H2-blokerów).⁶

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobom, lek wykazuje bardzo dużą objętość dystrybucji wynoszącą średnio 2331 L (CV% 32%). Ta wysoka wartość wskazuje na znaczną dystrybucję bosutynibu do tkanek pozanaczyniowych.⁷

Bosutynib charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach in vitro wykazano, że 94% leku wiąże się z białkami ludzkiego osocza, zaś w badaniach ex vivo u zdrowych ochotników wartość ta wynosi 96%. Wiązanie bosutynibu z białkami nie jest zależne od stężenia leku.⁸

Metabolizm

Głównym miejscem metabolizmu bosutynibu jest wątroba, co potwierdzają badania zarówno in vitro, jak i in vivo. Po podaniu leku ludziom (w dawce 400 lub 500 mg) zidentyfikowano kilka metabolitów obecnych w krążeniu:⁹

• Oksydechlorowany bosutynib (M2) – stanowiący istotną część metabolitów krążących
• N-demetylowany bosutynib (M5) – również znaczący metabolit
• N-tlenek bosutynibu (M6) – obecny w mniejszych ilościach

¹⁰

Ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity bosutynibu jest znacząca, przy czym dla N-demetylowanego metabolitu wynosi 25% w porównaniu ze związkiem macierzystym, a dla oksydechlorowanego metabolitu – 19%. Ważne jest jednak, że wszystkie trzy główne metabolity wykazują znacznie mniejszą aktywność farmakologiczną – nie przekraczającą 5% aktywności bosutynibu w oznaczeniu proliferacji niezależnej od przylegania komórek do podłoża w fibroblastach transformowanych przez kinazę Src.¹¹

W kale główne składniki związane z produktem to bosutynib i jego N-demetylowany metabolit.¹²

Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że izoenzym CYP3A4 jest głównym enzymem cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie bosutynibu. Badania interakcji lekowych wykazały, że inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol) oraz induktory (np. ryfampicyna) istotnie wpływają na właściwości farmakokinetyczne bosutynibu, co ma znaczenie praktyczne przy łącznym stosowaniu tych leków.¹³

Co istotne, nie zaobserwowano metabolizmu bosutynibu przy udziale innych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 czy 3A5.¹⁴

Eliminacja

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobom, średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t_1/2) wynosi 35,5 godziny (CV% 24%), a średni klirens – 61,9 L/h (CV% 26%).¹⁵

W badaniu bilansu masy, w którym podawano bosutynib doustnie, wykazano, że główną drogą wydalania leku jest eliminacja z kałem, która stanowi 91,3% dawki. Jedynie 3,29% dawki jest wydalane z moczem. W ciągu 9 dni wydaleniu ulega 94,6% całkowitej dawki leku, przy czym znacząca część (75%) jest eliminowana już w ciągu pierwszych 96 godzin.¹⁶

Warto podkreślić, że wydalanie niezmodyfikowanego bosutynibu w moczu jest niewielkie – wynosi około 1% dawki, zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badanie oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bosutynibu podawanego w dawce 200 mg podczas posiłku. W badaniu uczestniczyło 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (podzielonych według klasyfikacji Childa-Pugha na klasy A, B i C) oraz 9 zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną.¹⁸

Zaobserwowano znaczący wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne bosutynibu:

¹⁹

Dodatkowo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania (t_1/2) bosutynibu w porównaniu ze zdrowymi osobami.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

Ocenę wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę bosutynibu przeprowadzono w badaniu, w którym pojedynczą dawkę 200 mg leku podano podczas posiłku 26 uczestnikom z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek oraz 8 zdrowym ochotnikom.²¹

Stopień zaburzenia czynności nerek był określony na podstawie klirensu kreatyniny (CCr) obliczonego według wzoru Cockcrofta-Gaulta:

• Ciężkie zaburzenia: CCr < 30 mL/min
• Umiarkowane zaburzenia: 30 ≤ CCr ≤ 50 mL/min
• Łagodne zaburzenia: 50 < CCr ≤ 80 mL/min

<sup data-drug="Bosutinib Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stopień zaburzenia czynności nerek określono na podstawie klirensu kreatyniny (obliczonego z wzoru Cockcrofta-Gaulta); CCr < 30 mL/min scharakteryzowano jako ciężkie zaburzenia czynności nerek, 30 ≤ CCr ≤ 50 ml/min jako umiarkowane zaburzenia czynności nerek, a 50 22

Badanie wykazało istotny wpływ umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na bosutynib:

²³

Interesujące jest, że okres półtrwania (t_1/2) bosutynibu u uczestników z zaburzeniami czynności nerek pozostawał podobny jak u zdrowych uczestników badania.²⁴

Wyniki tego badania, wraz z wcześniejszym wykazaniem liniowej farmakokinetyki bosutynibu w zakresie dawek od 200 do 600 mg, stanowiły podstawę do ustalenia zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁵

Wpływ czynników demograficznych

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ takich czynników demograficznych jak wiek, płeć czy rasa na farmakokinetykę bosutynibu. Dostępne są jednak wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych, które obejmowały pacjentów z białaczką Ph+ lub złośliwym guzem litym oraz zdrowe osoby.²⁶

Analizy te wykazały, że:

• Wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę bosutynibu
• Płeć nie wpływa istotnie na parametry farmakokinetyczne leku
• Masa ciała nie wykazuje klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę bosutynibu

²⁷

Interesujące są natomiast dane dotyczące wpływu pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę bosutynibu. W analizach farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że u pacjentów pochodzenia azjatyckiego klirens leku był mniejszy o 18% w porównaniu z pozostałą populacją. Przekłada się to na większą o około 25% ekspozycję na bosutynib (AUC) u Azjatów.²⁸

Dzieci i młodzież

Na obecnym etapie nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki bosutynibu u pacjentów pediatrycznych. Lek nie był jeszcze badany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.²⁹