Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Bosutinib Zentiva

Bosutynib został poddany kompleksowej ocenie przedklinicznej, obejmującej badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksycznego wpływu na rozród i fototoksyczności. Dane te pozwalają na ocenę profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym u ludzi.¹

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa

W przeprowadzonych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa bosutynib nie wykazał wpływu na czynności oddechowe. W badaniach na szczurach zaobserwowano pewne efekty dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym zmniejszenie rozmiaru źrenic oraz zaburzenia chodu. Dla zaburzeń chodu ustalono poziom bez obserwowanego działania (NOEL) przy ekspozycji około 11 razy większej od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz około 8 razy większej od ekspozycji klinicznej po dawce 500 mg (w oparciu o stężenie Cmax niezwiązanej postaci leku).²

Badania in vitro z wykorzystaniem oznaczenia kanału hERG sugerowały potencjalne ryzyko wydłużenia czasu repolaryzacji komór (QTc). Jednak w badaniach na psach po doustnym podaniu bosutynibu nie zaobserwowano żadnych istotnych zmian w parametrach sercowo-naczyniowych, takich jak ciśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu przedsionkowe czy komorowe, ani wydłużenia odstępów PR, QRS lub QTc w EKG. Ekspozycja w tych badaniach była nawet 3 razy większa od ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg oraz 2 razy wyższa od ekspozycji po dawce 500 mg.³

Po doustnym podaniu bosutynibu psom zaobserwowano opóźnione zwiększenie częstości rytmu serca. W badaniu z podaniem dożylnym u psów odnotowano tymczasowy wzrost częstości rytmu serca, zmniejszenie ciśnienia tętniczego oraz minimalne wydłużenie QTc (<10 ms) przy ekspozycji 6-20 razy większej od ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg oraz 4-15 razy większej od ekspozycji po dawce 500 mg. Nie udało się jednoznacznie potwierdzić związku przyczynowego między tymi efektami a podawaniem bosutynibu.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono długoterminowe badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów (do 6 miesięcy) i u psów (do 9 miesięcy). Wykazały one, że układ pokarmowy jest głównym narządem docelowym narażonym na toksyczne działanie bosutynibu. Zaobserwowane kliniczne objawy toksyczności obejmowały zmiany w kale, zmniejszone spożycie pokarmu oraz spadek masy ciała, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu lub konieczności planowej eutanazji zwierząt.⁵

W badaniach histopatologicznych w obrębie przewodu pokarmowego zaobserwowano szereg zmian, w tym:⁶

• poszerzenie światła przewodu pokarmowego
• hiperplazję komórek kubkowych
• krwotoki w przewodzie pokarmowym
• nadżerki w przewodzie pokarmowym
• obrzęk w obrębie przewodu pokarmowego
• erytrocytozę w zatokach węzłów chłonnych krezkowych
• krwotoki w obrębie węzłów chłonnych krezkowych

U szczurów jako dodatkowy narząd docelowy zidentyfikowano wątroba. Toksyczne działanie na wątrobę charakteryzowało się zwiększeniem masy wątroby skorelowanym z przerostem hepatocytów, które występowało bez równoczesnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Obserwowano również mikroskopowe oznaki cytotoksyczności hepatocytarnej. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.⁷

Porównanie ekspozycji między różnymi gatunkami wykazało, że poziomy ekspozycji, które nie wywołały działań niepożądanych w 6-miesięcznych badaniach na szczurach i 9-miesięcznych badaniach na psach, były podobne do poziomów ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg lub 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku).⁸

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego bosutynibu została przeprowadzona w wielu systemach badawczych. Wykonano testy na bakteriach in vitro oraz badania in vitro i in vivo na komórkach ssaków, zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej. Przeprowadzone badania nie dostarczyły żadnych dowodów na mutagenne działanie bosutynibu.⁹

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach bosutynib wykazał negatywny wpływ na parametry reprodukcyjne zarówno samców, jak i samic. U samców zaobserwowano nieznacznie zmniejszoną płodność, natomiast u samic odnotowano zwiększoną częstość resorpcji płodów, zmniejszenie częstości implantacji oraz zmniejszenie liczby żywych płodów.¹⁰

Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL) na płodność wynosiła:¹¹

• dla samców: 30 mg/kg mc. na dobę – dawka odpowiadająca ekspozycji stanowiącej 0,6-krotność ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg i 0,5-krotność po dawce 500 mg
• dla samic: 3 mg/kg mc. na dobę – dawka odpowiadająca ekspozycji stanowiącej 0,3-krotność ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg i 0,2-krotność po dawce 500 mg

Na podstawie uzyskanych danych nie można wykluczyć potencjalnego wpływu bosutynibu na płodność u mężczyzn.¹²

Badania przechodzenia leku przez łożysko przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów rasy Sprague-Dawley wykazały ekspozycję płodów na radioaktywność pochodzącą od bosutynibu, co potwierdza zdolność leku do przenikania przez barierę łożyskową.¹³

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano:¹⁴

• zmniejszoną liczbę szczurząt urodzonych przez samice otrzymujące dawki ≥ 30 mg/kg mc./dobę
• zwiększoną częstość całkowitej utraty miotu przy dawce 70 mg/kg mc./dobę
• zmniejszony wzrost pourodzeniowy potomstwa przy dawce 70 mg/kg mc./dobę

Dawka, przy której nie zaobserwowano działań niepożądanych na rozwój potomstwa (10 mg/kg mc./dobę), odpowiadała ekspozycji stanowiącej 1,3-krotność ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg i 1,0-krotność po dawce 500 mg.¹⁵

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój prowadzonych na królikach, przy dawkach toksycznych dla samic, obserwowano nieprawidłowości płodów (połączenie członów mostka oraz inne nieprawidłowości w jamie ciała) oraz nieznaczne zmniejszenie masy płodów. Największa badana dawka, która nie wywoływała działań niepożądanych u płodów (10 mg/kg mc./dobę), odpowiadała ekspozycji stanowiącej 0,9-krotność ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg i 0,7-krotność po dawce 500 mg.¹⁶

Przeprowadzono również badania przenikania bosutynibu do mleka karmiących samic. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki (10 mg/kg mc.) znakowanego radioaktywnie [¹⁴C] bosutynibu karmiącym samicom szczurów, radioaktywność była łatwo wykrywalna w mleku już 0,5 h po podaniu. Stężenie radioaktywnego związku w mleku było 8-krotnie wyższe niż w osoczu, co skutkowało wykrywalnymi stężeniami radioaktywności w osoczu karmionych mlekiem szczurząt.¹⁷

Rakotwórczość

Potencjał rakotwórczy bosutynibu oceniano w dwóch badaniach: 2-letnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na genetycznie zmodyfikowanych myszach rasH2. W żadnym z tych badań bosutynib nie wykazał działania rakotwórczego.¹⁸

Fototoksyczność

Badania wykazały, że bosutynib ma zdolność pochłaniania światła w zakresie UV-B i UV-A oraz podlega dystrybucji do skóry i błony naczyniowej oka u szczurów z prawidłową pigmentacją. Mimo to, bosutynib nie wykazywał działania fototoksycznego na skórę ani oczy u szczurów z prawidłową pigmentacją poddanych ekspozycji na lek w obecności promieniowania UV. Ekspozycja na bosutynib w tych badaniach była nawet 3-krotnie większa od ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg i 2-krotnie większa po dawce 500 mg.¹⁹

Parametry toksykologiczne i marginesy bezpieczeństwa