Właściwości farmakodynamiczne leku Bosutinib Zentiva

Bosutinib Zentiva (bosutynib) należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, oznaczonej kodem ATC: L01EA04. Produkt jest dostępny w postaci tabletek powlekanych zawierających 100 mg, 400 mg lub 500 mg substancji czynnej.¹

Mechanizm działania

Bosutynib jest inhibitorem kinazy, który wykazuje szczególne działanie hamujące wobec nieprawidłowej kinazy BCR-Abl, kluczowego enzymu w patogenezie przewlekłej białaczki szpikowej. Badania modelowe wykazały, że cząsteczka bosutynibu bezpośrednio wiąże się z domeną kinazy BCR-Abl.²

Oprócz głównego mechanizmu działania związanego z hamowaniem BCR-Abl, bosutynib wykazuje również aktywność inhibicyjną wobec kinaz z rodziny Src, w tym kinaz Src, Lyn oraz Hck. Co istotne z punktu widzenia profilu bezpieczeństwa, bosutynib charakteryzuje się minimalnym działaniem hamującym wobec receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) oraz c-Kit.³

Spektrum działania bosutynibu obejmuje również inne kinazy, w tym:⁴

• Receptorowe kinazy tyrozynowe c-Fms
• Kinazy z rodziny EphA i B
• Kinazy z rodziny Trk
• Kinazy z rodziny Axl
• Kinazy z rodziny Tec
• Niektóre kinazy należące do rodziny ErbB
• Niereceptorową kinazę tyrozynową Csk
• Kinazy serynowo-treoninowe z rodziny Ste20
• 2 kinazy białkowe zależne od kalmoduliny

Skuteczność w badaniach in vitro

W warunkach laboratoryjnych bosutynib skutecznie hamuje proliferację i przeżycie komórek nowotworowych w różnych modelach, w tym:⁵

• Ustalonych linii komórkowych CML (przewlekłej białaczki szpikowej)
• Linii komórkowych z chromosomem Philadelphia-pozytywnym (Ph+)
• Pierwotnych prymitywnych komórek CML pobranych od pacjentów

Co szczególnie istotne w kontekście leczenia pacjentów opornych na wcześniejsze terapie, bosutynib wykazuje skuteczność wobec większości mutacji BCR-Abl powodujących oporność na imatynib. W badaniach modelowych bosutynib hamował aktywność 16 z 18 (89%) form enzymu BCR-Abl opornych na imatynib, które ulegały ekspresji w mysich liniach komórek szpiku.⁶

Skuteczność w modelach zwierzęcych

Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły aktywność przeciwnowotworową bosutynibu. Terapia bosutynibem prowadziła do:⁷

• Zmniejszenia rozmiaru guzów CML rozwijających się u nagich myszy
• Zahamowania wzrostu mysich guzów nowotworowych w szpiku wykazujących ekspresję postaci BCR-Abl opornych na imatynib

Wpływ na odcinek QT

Wpływ bosutynibu na elektrofizjologię serca, a szczególnie na skorygowany odstęp QT (QTc), został dokładnie przebadany w randomizowanym badaniu klinicznym. Przeprowadzono randomizowane, jednodawkowe, krzyżowe badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby (względem bosutynibu), z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz fazą otwartą z moksyfloksacyną jako pozytywną kontrolą. Badanie przeprowadzono z udziałem zdrowych ochotników.⁸

Wyniki badania jednoznacznie wskazują, że bosutynib w dawce terapeutycznej 500 mg na dobę, przyjmowanej wraz z posiłkiem, nie powoduje klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc. Bezpieczeństwo kardiologiczne zostało potwierdzone również w warunkach prowadzących do powstania ponadterapeutycznego stężenia bosutynibu w osoczu.⁹

W celu pełnej oceny bezpieczeństwa kardiologicznego przeprowadzono dodatkowe badanie z użyciem ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) dla uzyskania ponadterapeutycznych stężeń bosutynibu. Nawet w tych warunkach nie zaobserwowano istotnego wydłużenia odstępu QTc – górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności (CI) dla średniej zmiany QTc wynosiła mniej niż 10 ms we wszystkich punktach czasowych po podaniu dawki. Nie odnotowano również żadnych zdarzeń niepożądanych, które mogłyby wskazywać na wydłużenie odstępu QTc.¹⁰