Specjalne ostrzeżenia
Bosutinib Zentiva

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Bosutinib Zentiva

Podczas leczenia produktem Bosutinib Zentiva należy zwrócić szczególną uwagę na szereg potencjalnych zagrożeń oraz podjąć odpowiednie środki ostrożności, aby zapewnić bezpieczeństwo pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności związanych ze stosowaniem bosutynibu.¹

Zaburzenia czynności wątroby

Leczenie bosutynibem wiąże się z ryzykiem zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i AspAT). Podwyższona aktywność aminotransferaz występuje najczęściej na wczesnym etapie terapii. U ponad 80% pacjentów, u których doszło do zwiększenia aktywności aminotransferaz (dowolnego stopnia), pierwsze takie zdarzenie miało miejsce w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia.²

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić testy czynnościowe wątroby. Następnie monitorowanie należy kontynuować raz w miesiącu przez pierwsze 3 miesiące terapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w późniejszym okresie.³

U pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz należy:⁴

• Tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu
• Rozważyć zmniejszenie dawki po przywróceniu nasilenia zdarzenia niepożądanego do stopnia 1. lub stanu początkowego
• W ciężkich przypadkach rozważyć całkowite przerwanie leczenia bosutynibem

Szczególnie istotne jest, że zwiększona aktywność aminotransferaz, zwłaszcza w przypadku równoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny, może stanowić wczesną oznakę polekowego uszkodzenia wątroby. Pacjenci z takimi objawami wymagają natychmiastowej odpowiedniej interwencji medycznej.⁵

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Terapia bosutynibem wiąże się z ryzykiem wystąpienia biegunki i wymiotów. Dlatego u pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit, należy stosować produkt Bosutinib Zentiva z zachowaniem szczególnej ostrożności. W takich przypadkach konieczna jest dokładna ocena stosunku korzyści do ryzyka przed wdrożeniem leczenia.⁶

W przypadku wystąpienia biegunki i wymiotów należy wdrożyć standardowe postępowanie:⁷

• Podanie leków przeciwbiegunkowych
• Zastosowanie środków przeciwwymiotnych
• Uzupełnienie płynów

W przypadku ciężkich lub uporczywych objawów żołądkowo-jelitowych można również tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie.⁸

Należy zachować szczególną ostrożność przy równoczesnym stosowaniu domperidonu jako leku przeciwwymiotnego, ponieważ może on powodować wydłużenie odstępu QTc i wywoływać groźne zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes. Domperidon powinien być stosowany tylko wtedy, gdy inne produkty lecznicze są nieskuteczne, a jego zastosowanie wymaga indywidualnej oceny korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący domperidon powinni być monitorowani w kierunku wydłużenia odstępu QTc.⁹

Mielosupresja

Leczenie bosutynibem może powodować mielosupresję, która obejmuje:¹⁰

• Niedokrwistość – obniżenie liczby czerwonych krwinek
• Neutropenię – zmniejszenie liczby neutrofili
• Małopłytkowość – spadek liczby płytek krwi

Konieczne jest regularne monitorowanie morfologii krwi. Zaleca się wykonywanie pełnej morfologii:¹¹

• Co tydzień w ciągu pierwszego miesiąca leczenia
• Następnie co miesiąc
• Lub częściej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

W przypadku wystąpienia mielosupresji można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie.¹²

Zatrzymanie płynów

Terapia bosutynibem może prowadzić do zatrzymania płynów w organizmie, które może manifestować się jako:¹³

• Wysięk osierdziowy – nagromadzenie płynu wokół serca
• Wysięk opłucnowy – gromadzenie się płynu w jamie opłucnej
• Obrzęk płuc – nadmierne gromadzenie płynu w tkance płucnej
• Obrzęki obwodowe – gromadzenie się płynu w kończynach i innych tkankach obwodowych

Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów zatrzymania płynów i objęci standardowym leczeniem. W przypadku poważnego zatrzymania płynów można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie.¹⁴

Aktywność lipazy w surowicy

U pacjentów leczonych bosutynibem zaobserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.¹⁵

Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy brzuszne, należy przerwać podawanie bosutynibu i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne w celu wykluczenia zapalenia trzustki.¹⁶

Zakażenia

Bosutynib może zwiększać podatność pacjentów na różne rodzaje zakażeń:¹⁷

• Bakteryjne
• Grzybicze
• Wirusowe
• Pierwotniakowe

U pacjentów należy regularnie monitorować oznaki i objawy zakażenia oraz w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwinfekcyjne.

Potencjał proarytmiczny

W automatycznym odczycie EKG u pacjentów leczonych bosutynibem zaobserwowano wydłużenie odstępu QTc bez towarzyszących zaburzeń rytmu.¹⁸

Szczególną ostrożność należy zachować podczas podawania bosutynibu następującym grupom pacjentów:¹⁹

• Pacjenci z występującym w przeszłości wydłużeniem QTc lub predysponowani do tego zaburzenia
• Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca, w tym:
  • Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego
  • Zastoinowa niewydolność serca
  • Dusznica bolesna niestabilna
  • Istotna klinicznie bradykardia
• Pacjenci przyjmujący produkty lecznicze mogące wydłużać QTc, takie jak:
  • Leki przeciwarytmiczne
  • Inne substancje mogące wydłużać QTc

Należy pamiętać, że współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo nasilić to działanie.²⁰

Zaleca się monitorowanie wpływu na odstęp QTc poprzez:²¹

• Wykonanie wyjściowego elektrokardiogramu (EKG) przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem
• Powtarzanie badania EKG w przypadkach wskazanych klinicznie

Przed rozpoczęciem terapii bosutynibem należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu w trakcie leczenia.²²

Zaburzenia czynności nerek

Leczenie bosutynibem może spowodować istotne klinicznie pogorszenie czynności nerek u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML).²³

W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszanie się w czasie szacunkowej wartości wskaźnika szybkości przesączania kłębuszkowego (eGFR) u pacjentów leczonych bosutynibem. Poniżej przedstawiono odnotowane mediany zmniejszenia wartości eGFR w stosunku do wartości początkowych:²⁴

Istotna jest ocena czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i staranne monitorowanie jej podczas terapii bosutynibem. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów:²⁵

• Z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie
• Zagrożonych zaburzeniami czynności nerek
• Jednocześnie przyjmujących potencjalnie nefrotoksyczne produkty lecznicze, takie jak:
  • Diuretyki
  • Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)
  • Antagoniści receptora angiotensyny
  • Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na bosutynib wzrasta. W badaniu obejmującym pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazano zwiększoną ekspozycję na bosutynib u osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami.²⁶

Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Z badań klinicznych dotyczących CML wykluczono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN. ^{1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML.”>27}

Dane kliniczne dotyczące pacjentów z CML z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek otrzymujących zwiększoną dawkę 600 mg bosutynibu są bardzo ograniczone (n = 3).²⁸

Pacjenci pochodzenia azjatyckiego

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że u pacjentów pochodzenia azjatyckiego występuje mniejszy klirens bosutynibu, co skutkuje większą ekspozycją na lek.²⁹

Pacjentów pochodzenia azjatyckiego należy ściśle monitorować w kierunku działań niepożądanych, szczególnie w przypadku zwiększenia dawki.³⁰

Ciężkie reakcje skórne

Bosutynib może wywołać ciężkie reakcje skórne, takie jak:³¹

• Zespół Stevensa-Johnsona
• Toksyczna nekroliza naskórka

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji skórnej w trakcie leczenia należy całkowicie odstawić bosutynib.³²

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza, przed rozpoczęciem terapii bosutynibem zaleca się:³³

• Skorygowanie istotnego klinicznie odwodnienia
• Leczenie dużego stężenia kwasu moczowego

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) może dojść do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, takich jak bosutynib.³⁴

Niektóre przypadki reaktywacji HBV mogą prowadzić do:³⁵

• Ostrej niewydolności wątroby
• Piorunującego zapalenia wątroby
• Konieczności przeszczepienia wątroby
• Zgonu pacjenta

Zalecenia dotyczące postępowania w związku z ryzykiem reaktywacji HBV:³⁶

• Wykonanie badań pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem
• Konsultacja z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia HBV w przypadku:
  • Pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (w tym z aktywną chorobą) przed rozpoczęciem leczenia
  • Pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku HBV w trakcie leczenia
• Ścisła obserwacja nosicieli wirusa HBV wymagających leczenia bosutynibem pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem:
  • W trakcie całego okresu leczenia
  • Przez kilka miesięcy po jego zakończeniu

Nadwrażliwość na światło

W związku z leczeniem bosutynibem istnieje ryzyko nadwrażliwości na światło. Z tego powodu zaleca się unikanie narażenia na bezpośrednie działanie promieni słonecznych lub promieniowania ultrafioletowego (UV) lub minimalizowanie takiej ekspozycji.³⁷

Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali środki ochronne, takie jak:³⁸

• Odzież ochronna
• Filtry przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF)

Interakcje lekowe

Inhibitory CYP3A

Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu i inhibitorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu.³⁹

Jeśli konieczne jest leczenie skojarzone, zaleca się wybór produktu leczniczego, który nie hamuje lub ma minimalny potencjał hamujący CYP3A.⁴⁰

W przypadku konieczności podania inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania w trakcie leczenia bosutynibem, należy rozważyć:⁴¹

• Przerwanie leczenia bosutynibem
• Zmniejszenie dawki bosutynibu

Induktory CYP3A

Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu i induktorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu.⁴²

Wpływ pożywienia

Należy unikać spożywania produktów zawierających grejpfruty, w tym soku grejpfrutowego, oraz innych pokarmów hamujących CYP3A podczas terapii bosutynibem.⁴³

Sód w diecie

Produkt Bosutinib Zentiva zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na każdą tabletkę o mocy 100 mg, 400 mg lub 500 mg. Informacja ta jest istotna dla pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie – produkt ten uznaje się za „wolny od sodu”.⁴⁴