Dawkowanie i sposób podawania leku Bosutinib Zentiva

Leczenie produktem Bosutinib Zentiva powinien inicjować lekarz posiadający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. Schemat dawkowania różni się w zależności od wskazania klinicznego oraz stanu pacjenta.¹

Dawkowanie podstawowe w zależności od wskazania

Nowo rozpoznana przewlekła białaczka szpikowa z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (CML Ph+ w fazie CP) wymaga zastosowania dawki 400 mg bosutynibu raz na dobę.²

W przypadku CML Ph+ w fazie przewlekłej (CP), akceleracji (AP) lub fazie przełomu blastycznego (BP) z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją, zaleca się dawkę 500 mg bosutynibu raz na dobę.³

W badaniach klinicznych dla obu tych wskazań leczenie bosutynibem kontynuowano do wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia.⁴

Dostosowanie dawki – zwiększanie

W określonych okolicznościach klinicznych możliwe jest zwiększenie dawki bosutynibu:

• W badaniu klinicznym I/II fazy u pacjentów z CML opornych na wcześniejsze leczenie lub nietolerujących go, dopuszczalne było zwiększenie dawki z 500 mg do 600 mg raz na dobę (przyjmowanej z posiłkiem), gdy do 8. tygodnia nie uzyskano całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR) lub do 12. tygodnia nie uzyskano całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR), pod warunkiem niewystąpienia zdarzeń niepożądanych 3. lub wyższego stopnia powiązanych z leczeniem.⁵
• W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych dawką 400 mg, dozwolone było stopniowe zwiększanie dawki o 100 mg do maksymalnie 600 mg raz na dobę (z posiłkiem), jeśli w 3. miesiącu leczenia nie odnotowano transkryptów BCR-Abl w ilości ≤ 10%, nie wystąpiły działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, a nasilenie wszystkich objawów toksyczności niehematologicznej 2. stopnia zmniejszyło się do co najmniej 1. stopnia.⁶
• W badaniu klinicznym IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI), dopuszczalne było zwiększenie dawki z 500 mg do 600 mg raz na dobę (z posiłkiem) u pacjentów z niezadowalającą odpowiedzią lub objawami progresji choroby, u których nie wystąpiły zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia ani utrzymujące się zdarzenia niepożądane 2. stopnia.⁷

W praktyce klinicznej zwiększenie dawki zastosowano u znacznej części pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych:

• W badaniu I/II fazy u pacjentów z CML opornych na wcześniejsze leczenie lub nietolerujących go, dawkę bosutynibu zwiększono do 600 mg na dobę u 93 (16,7%) spośród 558 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od dawki ≤ 500 mg na dobę.⁸
• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP, którzy rozpoczęli leczenie od dawki 400 mg, dawkę bosutynibu zwiększono do 500 mg na dobę u 58 (21,6%) pacjentów, a u 10,4% pacjentów z tej grupy dawkę zwiększono dalej do 600 mg na dobę.⁹
• W badaniu IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym TKI, którzy rozpoczęli leczenie bosutynibem w dawce 500 mg na dobę, tylko u jednego pacjenta (0,6%) zwiększono dawkę do 600 mg na dobę.¹⁰

Należy podkreślić, że dawki powyżej 600 mg na dobę nie były badane i dlatego nie należy ich podawać.¹¹

Dostosowanie dawki w zależności od wystąpienia działań niepożądanych

Niehematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej, klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej należy przerwać podawanie bosutynibu, a po ustąpieniu objawów toksyczności można wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o 100 mg przyjmowanej raz na dobę. W uzasadnionych przypadkach klinicznych można rozważyć ponowne zwiększenie dawki do poziomu sprzed redukcji. Dawki poniżej 300 mg/dobę były stosowane u niektórych pacjentów, jednak nie określono ich skuteczności.¹²

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych: W przypadku ponad pięciokrotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych powyżej górnej granicy normy (> 5 × GGN), należy przerwać podawanie bosutynibu do czasu powrotu tych aktywności do wartości ≤ 2,5 × GGN. Następnie można wznowić leczenie w dawce 400 mg raz na dobę. Jeśli powrót do wymaganych wartości trwa dłużej niż 4 tygodnie, należy rozważyć całkowite przerwanie leczenia bosutynibem. W przypadku gdy zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥ 3 × GGN występuje jednocześnie ze zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 × GGN i aktywności fosfatazy zasadowej < 2 × GGN, leczenie bosutynibem należy przerwać.¹³

Biegunka: W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 3.-4. według Kryteriów Narodowego Instytutu Raka opisujących działania niepożądane (NCI CTCAE), należy przerwać podawanie bosutynibu i można je wznowić w dawce 400 mg raz na dobę po przywróceniu nasilenia objawów do stopnia ≤ 1.¹⁴

Hematologiczne działania niepożądane

W przypadku ciężkiej lub długotrwałej neutropenii i małopłytkowości zaleca się modyfikację dawki zgodnie z poniższą tabelą:¹⁵

ᵃ ANC (ang. absolute neutrophil count) = bezwzględna liczba neutrofili^{Dawkowanie w szczególnych populacjach pacjentów}

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Dla pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie ustalono szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania bosutynibu u osób w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Z badań dotyczących CML zostali wykluczeni pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 × GGN. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaobserwowano zwiększenie ekspozycji na lek [pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC)].¹⁹

Można rozważyć zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę (podawanej z posiłkiem) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 300 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jeśli nie występują u nich ciężkie działania niepożądane lub uporczywe działania niepożądane o umiarkowanym nasileniu oraz jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej.²¹

Dawkowanie w CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta od 30 do 50 ml/min) zalecana dawka to 400 mg bosutynibu na dobę.²²
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr obliczony ze wzoru Cochrofta-Gaulta < 30 ml/min) zalecana dawka to 300 mg bosutynibu na dobę.²³

Można rozważyć zwiększenie dawki do 500 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 400 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jeśli nie wystąpiły u nich ciężkie ani długotrwałe działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym oraz jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej.²⁴

Pacjenci ze schorzeniami współistniejącymi

Zaburzenia serca

Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca (np. niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca lub dusznicą bolesną niestabilną). U pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami serca należy zachować szczególną ostrożność.²⁵

Zaburzenia żołądka i jelit

Pacjenci z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit (np. nasilonymi wymiotami i (lub) biegunką) zostali wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku takich pacjentów należy zachować szczególną ostrożność.²⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bosutynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak jest dostępnych danych w tej grupie wiekowej.²⁷

Sposób podawania

Produkt leczniczy Bosutinib Zentiva należy przyjmować doustnie raz na dobę podczas posiłków. W przypadku pominięcia dawki, jeżeli od momentu pominięcia upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Przepisaną dawkę należy przyjąć następnego dnia zgodnie z ustalonym schematem.²⁸