Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Bosutinib Zentiva

Bosutynib został poddany kompleksowej ocenie przedklinicznej obejmującej badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksycznego wpływu na rozród oraz fototoksyczności. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych u ludzi.¹

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa

Przeprowadzone badania farmakologiczne bezpieczeństwa wykazały, że bosutynib nie wpływa na czynności oddechowe. W badaniach na ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) u szczurów otrzymujących bosutynib zaobserwowano zmniejszenie rozmiaru źrenic oraz zaburzenia chodu. Nie określono poziomu bez obserwowanego działania (NOEL) dla wpływu na rozmiar źrenic, natomiast NOEL dla zaburzeń chodu wystąpił przy ekspozycji około 11-krotnie wyższej od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz około 8-krotnie wyższej od ekspozycji po dawce 500 mg (w oparciu o stężenie Cmax niezwiązanej postaci leku).²

Badania aktywności bosutynibu in vitro w oznaczeniach dotyczących kanału hERG sugerowały potencjalną możliwość wydłużenia czasu repolaryzacji komór (QTc). Jednak w badaniach in vivo przy doustnym podawaniu leku psom, bosutynib nie powodował zmian w ciśnieniu tętniczym, przedsionkowych ani komorowych zaburzeń rytmu, ani wydłużenia odstępów PR, QRS lub QTc w EKG, nawet przy ekspozycji 3-krotnie wyższej od ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg oraz 2-krotnie wyższej od ekspozycji po dawce 500 mg.³ W tych badaniach zaobserwowano jednak opóźnione zwiększenie częstości rytmu serca.

W badaniu z dożylnym podawaniem leku psom stwierdzono tymczasowy wzrost częstości rytmu serca, zmniejszenie ciśnienia tętniczego oraz minimalne wydłużenie QTc (<10 ms) przy ekspozycji od około 6 do 20 razy większej niż ekspozycja kliniczna po dawce 400 mg oraz od 4 do 15 razy większej niż po dawce 500 mg. Nie udało się jednoznacznie ustalić związku przyczynowo-skutkowego między tymi obserwacjami a podaniem leku.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzono na szczurach (do 6 miesięcy) i psach (do 9 miesięcy). Wykazały one, że układ pokarmowy jest organem najbardziej narażonym na toksyczne działanie bosutynibu. Kliniczne objawy toksyczności obejmowały zmiany w kale powiązane ze zmniejszonym spożyciem pokarmu i spadkiem masy ciała, co w niektórych przypadkach prowadziło do śmierci zwierząt lub konieczności przeprowadzenia planowej eutanazji.⁵

W badaniach histopatologicznych zaobserwowano szereg zmian w przewodzie pokarmowym, w tym:

• poszerzenie światła przewodu pokarmowego
• hiperplazję komórek kubkowych
• krwotoki
• nadżerki
• obrzęk tkanek

Dodatkowo stwierdzono erytrocytozę w zatokach węzłów chłonnych krezkowych oraz krwotok w ich obrębie.⁶

U szczurów jednym z narządów docelowych była również wątroba. Działania toksyczne charakteryzowały się zwiększeniem masy wątroby ze współistniejącym przerostem hepatocytów, które występowały bez zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych lub z obecnością mikroskopowych oznak cytotoksyczności hepatocytarnej. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.⁷

Porównanie międzygatunkowe wykazało, że poziomy ekspozycji, które nie wywoływały działań niepożądanych w 6- i 9-miesięcznych badaniach toksyczności (odpowiednio u szczurów i psów), były podobne do poziomów ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg lub 500 mg, bazując na wartości AUC niezwiązanej postaci leku.⁸

Genotoksyczność

Przeprowadzono szereg badań genotoksyczności bosutynibu:

• badania na bakteryjnych systemach in vitro
• badania na systemach in vitro z udziałem komórek ssaków
• badania in vivo u ssaków

Wszystkie testy przeprowadzono zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej. Żadne z tych badań nie dostarczyło dowodów na mutagenne działanie bosutynibu.⁹

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano:

• u samców – nieznacznie zmniejszoną płodność
• u samic – zwiększoną częstość resorpcji płodów, zmniejszenie częstości implantacji oraz zmniejszenie liczby żywych płodów

Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność u samców (30 mg/kg mc. na dobę) i samic (3 mg/kg mc. na dobę), skutkowała ekspozycją stanowiącą odpowiednio 0,6-krotność i 0,3-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz 0,5-krotność i 0,2-krotność ekspozycji klinicznej po dawce 500 mg. Z tego powodu nie można wykluczyć potencjalnego wpływu bosutynibu na płodność u mężczyzn.¹⁰

Badania na ciężarnych samicach szczurów rasy Sprague-Dawley wykazały, że bosutynib przechodzi przez barierę łożyskową, powodując ekspozycję płodów na radioaktywność pochodzącą od znakowanego bosutynibu.¹¹

W badaniach dotyczących rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano:

• zmniejszoną liczbę szczurząt urodzonych przez samice otrzymujące dawki ≥ 30 mg/kg mc./dobę
• zwiększoną częstość całkowitej utraty miotu przy dawce 70 mg/kg mc. na dobę
• zmniejszony wzrost pourodzeniowy potomstwa przy dawce 70 mg/kg mc. na dobę

Dawka 10 mg/kg mc./dobę określona jako poziom bez obserwowanego działania niepożądanego na rozwój potomstwa odpowiadała ekspozycji stanowiącej 1,3-krotność i 1,0-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu odpowiednio 400 mg i 500 mg.¹²

W badaniu toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzonym na królikach, przy dawce toksycznej dla matki, zaobserwowano u płodów:

• połączenie członów mostka
• różne nieprawidłowości w jamie ciała (u 2 płodów)
• nieznaczne zmniejszenie masy płodów

Największa badana dawka u królików (10 mg/kg mc. na dobę), która nie powodowała działań niepożądanych u płodu, generowała ekspozycję stanowiącą 0,9-krotność i 0,7-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu odpowiednio 400 mg i 500 mg.¹³

Badanie na samicach szczurów w okresie laktacji, którym podano pojedynczą doustną dawkę (10 mg/kg mc.) radioaktywnie znakowanego [¹⁴C] bosutynibu, wykazało, że lek łatwo przenika do mleka. Już po 0,5 godziny od podania dawki radioaktywność była wykrywalna w mleku, a jej stężenie było 8-krotnie wyższe niż w osoczu. W konsekwencji, u osesków karmionymi przez te samice również wykryto mierzalne stężenia radioaktywnego bosutynibu w osoczu.¹⁴

Rakotwórczość

Przeprowadzono dwa rodzaje badań oceniających potencjał rakotwórczy bosutynibu:

• 2-letnie badanie na szczurach
• 6-miesięczne badanie na myszach rasH2

W żadnym z tych badań bosutynib nie wykazał działania rakotwórczego.¹⁵

Fototoksyczność

Badania wykazały, że bosutynib ma zdolność pochłaniania światła w zakresie UV-B i UV-A oraz ulega dystrybucji do skóry i błony naczyniowej oka u szczurów z prawidłową pigmentacją. Pomimo tych właściwości, bosutynib nie wykazywał działania fototoksycznego na skórę ani oczy u szczurów z prawidłową pigmentacją, które były poddane działaniu bosutynibu w obecności promieniowania UV. Brak działania fototoksycznego stwierdzono nawet przy ekspozycji na bosutynib 3-krotnie i 2-krotnie wyższej od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawek odpowiednio 400 mg i 500 mg.¹⁶