Właściwości farmakokinetyczne bosutynibu

Bosutynib (dostępny jako Bosutinib Zentiva w dawkach 100 mg, 400 mg i 500 mg w postaci tabletek powlekanych) charakteryzuje się kompleksowym profilem farmakokinetycznym, na który składają się specyficzne właściwości dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji. Szczegółowa analiza tych procesów pozwala na lepsze zrozumienie zachowania leku w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie leku

Wchłanianie bosutynibu charakteryzuje się stosunkowo powolnym przebiegiem, co znajduje odzwierciedlenie w medianie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t_max), wynoszącej 6 godzin. Biodostępność całkowita leku po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki 500 mg podczas posiłku wynosi 34%. Lek wykazuje proporcjonalny do dawki wzrost wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) i C_max (maksymalne stężenie w osoczu) w zakresie dawki 200–600 mg.²

Istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne ma obecność pokarmu. Pożywienie powoduje 1,8-krotne zwiększenie wartości C_max oraz 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC w porównaniu z podaniem na czczo. Warto zaznaczyć, że rozpuszczalność bosutynibu w wodzie jest zależna od pH, a wchłanianie zmniejsza się wraz ze wzrostem pH w żołądku.³

W stanie stacjonarnym u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML), po podaniu bosutynibu w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłku, wartości parametrów farmakokinetycznych są następujące: C_max [średnia geometryczna, procentowy współczynnik zmienności (CV%)] wynosi 145 (14) ng/ml, a AUC_ss [średnia geometryczna, CV (%)] – 2700 (16) ng•h/ml. Dla dawki 500 mg raz na dobę podczas posiłku wartości te wynoszą odpowiednio: C_max – 200 (6) ng/ml oraz AUC_ss – 3640 (12) ng•h/ml.⁴

Dystrybucja leku

Bosutynib charakteryzuje się znaczną dystrybucją do tkanek pozanaczyniowych, co potwierdzono po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 120 mg leku zdrowym osobom. W tych warunkach średnia (% współczynnik zmienności [CV]) objętość dystrybucji wynosiła 2331 (32) L. Lek w wysokim stopniu wiąże się z białkami ludzkiego osocza – wiązanie z białkami oceniano zarówno w badaniach in vitro (94%), jak i ex vivo u zdrowych uczestników badania (96%). Wykazano, że wiązanie to nie zależy od stężenia leku.⁵

Metabolizm leku

Wyniki badań in vitro oraz in vivo wskazują, że bosutynib (związek macierzysty) u ludzi jest w większości metabolizowany w wątrobie. Po podaniu jednej lub wielu dawek bosutynibu (400 lub 500 mg) większość metabolitów obecnych w krążeniu stanowią:

• oksydechlorowany metabolit bosutynibu (M2) – stanowiący 19% ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu ze związkiem macierzystym
• N-demetylowany metabolit bosutynibu (M5) – stanowiący 25% ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu ze związkiem macierzystym
• N-tlenek bosutynibu (M6) – stanowiący mniejszość metabolitów obecnych w krążeniu

Wszystkie trzy metabolity wykazują aktywność biologiczną na poziomie ≤ 5% aktywności bosutynibu w oznaczeniu proliferacji niezależnej od przylegania komórek do podłoża w fibroblastach transformowanych przez kinazę Src.⁶

Głównymi składnikami związanymi z produktem obecnymi w stolcu są bosutynib i N-demetylowany bosutynib. Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby potwierdziły, że głównym izozymem cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie bosutynibu jest CYP3A4. Potwierdzają to również badania interakcji między lekami, wykazujące że ketokonazol (inhibitor CYP3A4) i ryfampicyna (induktor CYP3A4) miały istotny wpływ na właściwości farmakokinetyczne bosutynibu.⁷

Co istotne, nie zaobserwowano metabolizmu bosutynibu w przypadku innych enzymów CYP, takich jak: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 czy 3A5.⁸

Eliminacja leku

Po dożylnym podaniu jednej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobom, średni (% współczynnik zmienności) okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił 35,5 (24) godzin, zaś średni (% współczynnik zmienności) klirens wynosił 61,9 (26) L/h.⁹

W badaniu bilansu masy, w którym podawano doustnie bosutynib, stwierdzano wydalenie średnio 94,6% całkowitej dawki w ciągu 9 dni. Główną drogą wydalania leku była eliminacja z kałem (91,3% dawki), podczas gdy z moczem wydalono jedynie 3,29% dawki. W ciągu pierwszych 96 godzin stwierdzono eliminację 75% dawki. Wydalanie niezmodyfikowanego bosutynibu w moczu było niewielkie i wynosiło około 1% dawki, zarówno u zdrowych osobników, jak i u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono kompleksową ocenę bosutynibu w dawce 200 mg podawanego podczas posiłku w kohorcie 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikowanych zgodnie ze skalą Childa-Pugha) oraz odpowiednio dobranych 9 zdrowych osób. Stwierdzono istotny wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne leku:¹¹

Dane wykazują, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wartość C_max dla bosutynibu w osoczu wzrosła odpowiednio 2,4-krotnie, 2-krotnie oraz 1,5-krotnie w klasach A, B i C według klasyfikacji Childa-Pugha. Z kolei wartość AUC zwiększyła się odpowiednio 2,3-krotnie, 2-krotnie i 1,9-krotnie. Okres półtrwania (t_½) dla bosutynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby uległ wydłużeniu w porównaniu ze zdrowymi osobami.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę bosutynibu oceniano w badaniu, w którym pojedynczą dawkę 200 mg leku podano podczas posiłku 26 uczestnikom z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek oraz 8 odpowiednio dobranym zdrowym ochotnikom. Stopień zaburzenia czynności nerek określono na podstawie klirensu kreatyniny (CCr) obliczonego według wzoru Cockcrofta-Gaulta:¹³

• CCr < 30 mL/min – ciężkie zaburzenia czynności nerek
• 30 ≤ CCr ≤ 50 ml/min – umiarkowane zaburzenia czynności nerek
• 50 < CCr ≤ 80 mL/min – łagodne zaburzenia czynności nerek

Wyniki badania wykazały, że u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek AUC zwiększyło się o 35% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, natomiast u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek AUC zwiększyło się o 60%. Maksymalna ekspozycja (C_max) zwiększyła się o 28% w grupie z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz o 34% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Co istotne, ekspozycja na bosutynib nie wzrosła u uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Okres półtrwania bosutynibu u uczestników z zaburzeniami czynności nerek był podobny jak u zdrowych uczestników badania. Dostosowanie dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek opiera się na wynikach tego badania oraz znanej liniowej farmakokinetyce bosutynibu w zakresie dawek od 200 do 600 mg.¹⁵

Wpływ czynników demograficznych

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ takich czynników demograficznych jak wiek, płeć czy rasa na parametry farmakokinetyczne bosutynibu. Jednak na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z białaczką z występowaniem chromosomu Philadelphia (Ph+) lub złośliwym guzem litym oraz zdrowych osób stwierdzono, że wiek, płeć ani masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę leku.¹⁶

Natomiast w analizach farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że u pacjentów pochodzenia azjatyckiego klirens był o 18% mniejszy, co przekładało się na większą o około 25% ekspozycję na bosutynib (AUC).¹⁷

Dzieci i młodzież

Bosutynib nie był dotychczas badany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, dlatego brak jest danych dotyczących farmakokinetyki leku w tej grupie wiekowej.¹⁸