Działania niepożądane leku Bosutinib Zentiva

Bosutinib Zentiva jest lekiem stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) i ostrej białaczki limfoblastycznej z obecnością chromosomu Philadelphia (ALL Ph+). Jak każdy lek, może on powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Szczegółowa analiza profilu bezpieczeństwa leku opiera się na obserwacjach klinicznych obejmujących 1372 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę bosutynibu w monoterapii.¹

Charakterystyka populacji badanej

Populacja pacjentów objęta analizą bezpieczeństwa obejmowała zarówno chorych wcześniej nieleczonych, jak i tych, u których wystąpiła oporność lub nietolerancja wcześniejszej terapii. Mediana czasu leczenia wynosiła 26,30 miesiąca, z zakresem od 0,03 do 170,49 miesiąca. W zależności od badania klinicznego i statusu leczenia, mediana czasu trwania terapii wynosiła od 11,1 do 61,6 miesiąca.²

Ogólny profil bezpieczeństwa

U aż 98,3% pacjentów (1349 osób) zgłoszono co najmniej jedno działanie niepożądane o dowolnym stopniu nasilenia. Wśród tych działań, u 68,7% (943 pacjentów) wystąpiło przynajmniej jedno działanie niepożądane stopnia 3. lub 4., co wskazuje na znaczną częstość występowania poważniejszych powikłań leczenia.³

Najczęstsze działania niepożądane

Działania niepożądane występujące u co najmniej 20% pacjentów to:⁴

• Biegunka (80,4%)
• Nudności (41,5%)
• Ból brzucha (35,6%)
• Małopłytkowość (34,4%)
• Wymioty (33,7%)
• Wysypka (32,8%)
• Zmęczenie (32,0%)
• Zwiększenie aktywności AlAT (28,0%)
• Niedokrwistość (27,2%)
• Gorączka (23,4%)
• Zwiększenie aktywności AspAT (22,5%)
• Ból głowy (20,3%)

Najczęstsze ciężkie działania niepożądane

Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. zgłoszone u co najmniej 5% pacjentów obejmowały:⁵

• Małopłytkowość (19,7%)
• Zwiększenie aktywności AlAT (14,6%)
• Neutropenia (10,6%)
• Biegunka (10,6%)
• Niedokrwistość (10,3%)
• Zwiększenie aktywności lipazy (10,1%)
• Zwiększenie aktywności AspAT (6,7%)
• Wysypka (5,0%)

Szczegółowy wykaz działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia pełen wykaz działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania bosutynibu, z uwzględnieniem częstości ich występowania oraz klasyfikacji według układów i narządów.⁶

** Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego bosutynib do obrotu.⁷

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia hematologiczne

Niedokrwistość wystąpiła u 372 (27,1%) pacjentów przyjmujących bosutynib. Wśród tych pacjentów, maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 25,5%, stopnia 2. u 36,3%, stopnia 3. u 30,4%, a stopnia 4. u 7,8% pacjentów. U 6 pacjentów niedokrwistość była przyczyną przerwania leczenia bosutynibem. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia niedokrwistości wynosiła 29 dni (zakres: 1-3999 dni), a mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 22 dni (zakres: 1-3682 dni).⁸

Neutropenia została zgłoszona u 209 (15,2%) pacjentów. Z tej grupy 19 pacjentów przerwało leczenie bosutynibem z powodu neutropenii. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 9,1%, stopnia 2. u 21,5%, stopnia 3. u 45,5%, a stopnia 4. u 23,9% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego zdarzenia wynosiła 56 dni (zakres: 1-1769 dni), a mediana czasu trwania neutropenii wynosiła 15 dni (zakres: 1-913 dni).⁹

Małopłytkowość wystąpiła u 472 (34,4%) pacjentów. U 42 pacjentów działanie to było przyczyną przerwania leczenia bosutynibem. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 24,2%, stopnia 2. u 18,6%, stopnia 3. u 36,4%, a stopnia 4. u 20,8% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego zdarzenia wynosiła 28 dni (zakres: 1-1688 dni), a mediana czasu trwania małopłytkowości wynosiła 15 dni (zakres: 1-3921 dni).¹⁰

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

U pacjentów leczonych bosutynibem obserwowano zwiększoną aktywność aminotransferaz (AlAT i AspAT). Mediana czasu do wystąpienia tego typu zaburzeń wynosiła 29 dni (zakres: 1-3995 dni). Mediana czasu trwania zwiększonej aktywności AlAT wynosiła 17 dni (zakres: 1-1148 dni), a dla AspAT 15 dni (zakres: 1-803 dni).¹¹

U 2 na 1711 (0,1%) pacjentów leczonych bosutynibem wystąpiły przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, definiowanego jako jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN (górna granica normy) oraz stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN przy zmniejszonej aktywności fosfatazy zasadowej < 2 x GGN, po wykluczeniu innych przyczyn. ^{2 x GGN wraz ze zmniejszeniem aktywności fosfatazy zasadowej 12}

Obserwowano również przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów stosujących inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre z tych przypadków prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, wymagających przeszczepienia wątroby lub zakończonych zgonem pacjenta.¹³

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka wystąpiła u 1103 (80,4%) pacjentów leczonych bosutynibem, z czego 14 pacjentów przerwało leczenie z powodu tego działania niepożądanego. U 756 (68,5%) pacjentów z biegunką zastosowano leki przeciwbiegunkowe. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 52,1%, stopnia 2. u 34,7%, stopnia 3. u 13,1%, a stopnia 4. u 0,1% pacjentów.¹⁴

Mediana czasu do pierwszego epizodu biegunki wynosiła 2 dni (zakres: 1-2702 dni), a mediana czasu trwania biegunki dowolnego stopnia także wynosiła 2 dni (zakres: 1-4247 dni). U 218 (19,8%) pacjentów z biegunką konieczne było tymczasowe przerwanie leczenia, jednak aż 208 (95,4%) z nich mogło ponownie rozpocząć terapię bosutynibem. Spośród pacjentów, którzy wznowili leczenie, u 201 (96,6%) nie wystąpiły kolejne epizody biegunki wymagające przerwania leczenia.¹⁵

Zaburzenia serca

U 7 (0,5%) pacjentów odnotowano wydłużenie odstępu QTcF powyżej 500 ms, a u 11 (0,8%) pacjentów wystąpiło zwiększenie odstępu QTcF o ponad 60 ms w porównaniu z wartością początkową. Należy zaznaczyć, że pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą układu krążenia, w tym wydłużonym odstępem QTc w wyjściowym badaniu EKG, nie zostali włączeni do badań klinicznych. ^{60 ms od wartości początkowej. Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą układu krążenia, w tym wydłużonym QTc w wyjściowym badaniu EKG, nie zostali włączeni do badań klinicznych (patrz punkty 5.1 i 5.3).”>16}

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹⁷