Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Bosutynib, lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej, może wchodzić w złożone interakcje z innymi produktami leczniczymi, co wymaga szczególnej uwagi klinicznej. Interakcje te mogą wynikać zarówno z wpływu innych produktów na metabolizm bosutynibu, jak i z oddziaływania bosutynibu na metabolizm innych leków. Znajomość tych mechanizmów interakcji ma krytyczne znaczenie dla bezpieczeństwa i skuteczności terapii.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na bosutynib

Interakcje z inhibitorami CYP3A

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie bosutynibu z inhibitorami izoenzymu CYP3A, ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu, co może nasilić działania niepożądane leku.²

• Silne inhibitory CYP3A – należy bezwzględnie unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z takimi lekami jak: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol (leki przeciwgrzybicze), klarytromycyna, telitromycyna (antybiotyki makrolidowe), nefazodon (lek przeciwdepresyjny), mibefradyl, a także inhibitory proteazy HIV (indynawir, lopinawir/rytonawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir) oraz boceprewir i telaprewir (leki przeciwwirusowe). Do tej grupy należą również produkty zawierające grejpfruty, w tym sok grejpfrutowy.³
• Inhibitory CYP3A o średniej sile działania – należy również unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z lekami takimi jak: flukonazol, cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, werapamil, amprenawir, atazanawir, darunawir/rytonawir, fosamprenavir, aprepitant, kryzotynib czy imatynib.⁴
• Łagodne inhibitory CYP3A – w przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi inhibitorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność i prowadzić ścisłe monitorowanie pacjenta.⁵

Badania kliniczne potwierdzają znaczący wpływ inhibitorów CYP3A na farmakokinetykę bosutynibu:

• Ketokonazol (silny inhibitor CYP3A) podawany w dawce 400 mg przez 5 dni spowodował 5,2-krotne zwiększenie wartości Cmax bosutynibu oraz 8,6-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w porównaniu z podaniem samego bosutynibu (dawka 100 mg).⁶
• Aprepitant (inhibitor CYP3A o średniej sile działania) podawany jednorazowo w dawce 125 mg spowodował 1,5-krotne zwiększenie wartości Cmax bosutynibu oraz 2,0-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w porównaniu z podaniem samego bosutynibu (dawka 500 mg).⁷

W przypadku konieczności zastosowania inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania podczas terapii bosutynibem, należy rozważyć:

• Przerwanie leczenia bosutynibem lub
• Zmniejszenie dawki bosutynibu⁸

Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym enzym CYP3A, jeśli jest to możliwe.⁹

Interakcje z induktorami CYP3A

Równoczesne stosowanie bosutynibu z induktorami CYP3A prowadzi do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu, co może obniżyć skuteczność terapii.¹⁰

• Silne induktory CYP3A – należy bezwzględnie unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z takimi lekami jak: karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, a także z zielem dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).¹¹
• Induktory CYP3A o średniej sile działania – należy również unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z lekami takimi jak: bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina.¹²
• Łagodne induktory CYP3A – w przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi induktorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność i prowadzić ścisłe monitorowanie skuteczności terapii.¹³

Badania kliniczne wykazały, że ryfampicyna (silny induktor CYP3A) podawana w dawce 600 mg przez 6 dni spowodowała znaczące zmniejszenie ekspozycji na bosutynib – wartość Cmax zmniejszyła się do 14%, a AUC do 6% w porównaniu z podaniem samego bosutynibu (dawka 500 mg).¹⁴

Warto podkreślić, że zwiększenie dawki bosutynibu podawanego w skojarzeniu z induktorami CYP3A silnie działającymi lub o średniej sile działania prawdopodobnie nie będzie wystarczające, aby zrekompensować zmniejszenie ekspozycji na lek.¹⁵

Interakcje z inhibitorami pompy protonowej

Bosutynib wykazuje zależną od pH rozpuszczalność w wodzie, co ma kluczowe znaczenie w kontekście interakcji z lekami zmieniającymi pH środowiska żołądkowego.¹⁶

• W przypadku równoczesnego podawania bosutynibu z inhibitorami pompy protonowej należy zachować szczególną ostrożność.¹⁷
• Zaleca się rozważenie stosowania krótko działających produktów zobojętniających zamiast inhibitorów pompy protonowej.¹⁸
• W miarę możliwości należy rozdzielić w czasie podanie bosutynibu i produktów zobojętniających (np. bosutynib przyjmować rano, a środki zobojętniające – wieczorem).¹⁹

Badania kliniczne wykazały, że lanzoprazol (inhibitor pompy protonowej) podawany w dawce 60 mg wraz z bosutynibem (400 mg) spowodował zmniejszenie wartości Cmax bosutynibu do 54%, a AUC do 74% w porównaniu z podaniem samego bosutynibu.²⁰

Wpływ bosutynibu na inne produkty lecznicze

Interakcje z substratami P-glikoproteiny (P-gp)

Badania kliniczne z eteksylanem dabigatranu (substrat P-glikoproteiny) nie wykazały istotnego klinicznie wpływu bosutynibu na farmakokinetykę tego leku. Po równoczesnym podaniu bosutynibu (500 mg) z dabigatranem (150 mg) nie zaobserwowano zwiększenia wartości Cmax ani AUC dabigatranu w osoczu w porównaniu z podaniem samego dabigatranu.²¹

Interakcje z substratami enzymów CYP

Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku indukcji przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 wystąpiły jakiekolwiek interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych.²²

Podobnie, badania in vitro sugerują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku hamowania przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 wystąpiły istotne klinicznie interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych.²³

Interakcje z transporterami leków

W badaniach in vitro wykazano, że bosutynib ma słabą zdolność hamowania aktywności następujących transporterów:²⁴

• BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistance protein) – układowo
• OATP1B1 i OATP1B3 (polipeptydy transportujące aniony organiczne)
• OAT1 i OAT3 (nośniki anionów organicznych)
• OCT2 (nośnik kationów organicznych)

Bosutynib może jednak wykazywać silniejsze działanie hamujące względem:

• BCRP – w przewodzie pokarmowym
• OCT1 (nośnik kationów organicznych)

Interakcje z lekami wydłużającymi odstęp QT

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania bosutynibu u pacjentów, u których występowało lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, zwłaszcza przy równoczesnym podawaniu następujących leków:²⁵

• Leki przeciwarytmiczne: amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna, sotalol
• Inne leki mogące wydłużyć odstęp QT: chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, domperidon, haloperydol, metadon, moksyfloksacyna

Interakcje bosutynibu z alkoholem

Chociaż w dostępnych danych klinicznych brak bezpośrednich informacji na temat interakcji bosutynibu z alkoholem, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych substancji z kilku ważnych powodów:

• Obciążenie wątroby – zarówno bosutynib, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Jednoczesne spożywanie może zwiększać obciążenie układu metabolicznego wątroby i potencjalnie zwiększać ryzyko hepatotoksyczności.
• Nasilenie działań niepożądanych – alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane bosutynibu, takie jak zmęczenie, zaburzenia równowagi czy zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
• Wpływ na działanie układu nerwowego – równoczesne stosowanie może potencjalnie nasilać efekty ośrodkowe, powodując wzmożoną sedację i zaburzenia koordynacji.

Ze względu na brak jednoznacznych danych dotyczących bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania bosutynibu z alkoholem, zaleca się ograniczenie lub całkowite unikanie spożywania alkoholu podczas terapii bosutynibem, szczególnie u pacjentów z współistniejącymi chorobami wątroby lub zwiększonym ryzykiem hepatotoksyczności.

Tabela interakcji lekowych bosutynibu