Właściwości farmakodynamiczne
Bosutinib Zentiva 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Bosutinib Zentiva

Bosutinib Zentiva jest lekiem przeciwnowotworowym, należącym do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów kinazy białkowej (kod ATC: L01EA04). Lek dostępny jest w postaci tabletek powlekanych w trzech dawkach: 100 mg, 400 mg oraz 500 mg, z których każda zawiera odpowiednią ilość substancji czynnej – bosutynibu.¹

Mechanizm działania

Bosutynib działa jako potent inhibitor nieprawidłowej kinazy BCR-Abl, która odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłej białaczki szpikowej. Badania modelowe wykazały, że cząsteczka bosutynibu wiąże się bezpośrednio z domeną kinazy BCR-Abl, hamując jej aktywność enzymatyczną.²

Poza hamowaniem BCR-Abl, bosutynib wykazuje również działanie inhibicyjne wobec kinaz z rodziny Src, w tym kinaz Src, Lyn oraz Hck. Co istotne z punktu widzenia profilu farmakodynamicznego, bosutynib charakteryzuje się minimalnym działaniem hamującym w stosunku do receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) oraz białka c-Kit.³

Bosutynib wykazuje szerokie spektrum aktywności inhibicyjnej również wobec innych kinaz, co może mieć znaczenie dla jego działania przeciwnowotworowego. Substancja czynna hamuje aktywność:

• Receptorowych kinaz tyrozynowych, takich jak c-Fms, EphA i B
• Kinaz z rodziny Trk
• Kinaz z rodziny Axl
• Kinaz z rodziny Tec
• Niektórych kinaz należących do rodziny ErbB
• Niereceptorowej kinazy tyrozynowej Csk
• Kinaz serynowo-treoninowych z rodziny Ste20
• Dwóch kinaz białkowych zależnych od kalmoduliny

⁴

Efektywność w badaniach in vitro i modelach zwierzęcych

W badaniach laboratoryjnych in vitro wykazano, że bosutynib skutecznie hamuje proliferację i przeżycie zarówno ustalonych linii komórkowych CML, linii komórkowych z chromosomem Philadelphia (Ph+), jak również pierwotnych prymitywnych komórek CML pobranych bezpośrednio od pacjentów.⁵

Szczególnie ważną cechą bosutynibu jest zdolność do przełamywania oporności na imatynib. W badaniach wykazano, że substancja ta skutecznie hamowała 16 z 18 postaci enzymu BCR-Abl opornych na imatynib, które ulegały ekspresji w mysich liniach komórek szpiku.⁶

Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły skuteczność przeciwnowotworową bosutynibu. Leczenie tym związkiem prowadziło do:

• Zmniejszenia rozmiaru guzów CML rozwijających się u nagich myszy
• Hamowania wzrostu mysich guzów nowotworowych w szpiku, które wykazywały ekspresję postaci BCR-Abl opornych na imatynib

⁷

Wpływ na odstęp QTc

Ocena potencjalnego wpływu bosutynibu na odstęp QTc została przeprowadzona w ramach dokładnie zaplanowanego, randomizowanego badania klinicznego. Badanie miało charakter jednodawkowy, krzyżowy, z podwójnie ślepą próbą w odniesieniu do bosutynibu i placebo, oraz z otwartą fazą kontrolowaną moksyfloksacyną. Badanie przeprowadzono u zdrowych ochotników.⁸

Wyniki badania wykazały jednoznacznie, że bosutynib nie powoduje klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc u zdrowych osób, nawet gdy zastosowano:

• Dawkę terapeutyczną 500 mg podawaną podczas posiłku
• Warunki prowadzące do uzyskania ponadterapeutycznego stężenia bosutynibu w osoczu

⁹

W szczegółowych analizach badania QTc zaobserwowano, że po podaniu zdrowym osobom pojedynczej doustnej dawki 500 mg bosutynibu (dawka terapeutyczna) oraz wyższego stężenia uzyskanego przez podanie 500 mg bosutynibu w skojarzeniu z 400 mg ketokonazolu, górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności dla średniej zmiany QTc wynosiła mniej niż 10 ms we wszystkich punktach czasowych po podaniu dawki. Co istotne, nie zaobserwowano również żadnych zdarzeń niepożądanych, które mogłyby wskazywać na potencjalne wydłużenie odstępu QTc.¹⁰