Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu

Bortezomib TZF (3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań) wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które są istotne z punktu widzenia skuteczności terapeutycznej oraz bezpieczeństwa stosowania tego leku. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych bortezomibu z uwzględnieniem kluczowych parametrów i specyficznych grup pacjentów.¹

Wchłanianie bortezomibu

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m² pc. bortezomibu (w bolusie) pacjentom ze szpiczakiem mnogim i klirensu kreatyniny >50 mL/min, średnie maksymalne stężenie osoczowe leku wynosiło 57 ng/mL. Przy zwiększeniu dawki do 1,3 mg/m² pc. stężenie maksymalne wzrastało do 112 ng/mL. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia osoczowe mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/mL dla dawki 1,0 mg/m² pc. oraz od 89 do 120 ng/mL dla dawki 1,3 mg/m² pc.²

Porównanie biodostępności bortezomibu przy podaniu podskórnym i dożylnym wykazało, że całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki (AUClast) był równy dla obu dróg podania przy zastosowaniu dawki 1,3 mg/m² pc. Jednakże maksymalne stężenie (Cmax) przy podaniu podskórnym było znacząco niższe (20,4 ng/mL) w porównaniu do podania dożylnego (223 ng/mL). Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wyniosła 0,99, a 90% przedziały ufności mieściły się w zakresie 80,18%-122,80%, co potwierdza bioekwiwalencję obu dróg podania leku.³

Dystrybucja bortezomibu

Bortezomib charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji, która wynosi od 1659 do 3294 L po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dożylnym dawek 1,0 mg/m² pc. lub 1,3 mg/m² pc. pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Tak duża objętość dystrybucji sugeruje, że bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych. Badania in vitro wykazały, że w zakresie stężeń od 0,01 do 1 μg/mL bortezomib wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w średnio 82,9%. Co istotne, stopień wiązania z białkami nie jest zależny od stężenia leku.⁴

Metabolizm bortezomibu

Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazały, że bortezomib jest metabolizowany głównie na drodze oksydacji przez enzymy cytochromu P450. Najważniejsze izoenzymy zaangażowane w ten proces to:

• CYP3A4
• CYP2C19
• CYP1A2

Głównym szlakiem metabolicznym bortezomibu jest deboronacja, prowadząca do powstania dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku kolejnych metabolitów. Istotną informacją z punktu widzenia działania farmakologicznego jest fakt, że deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.⁵

Eliminacja bortezomibu

Bortezomib charakteryzuje się zmiennym okresem półtrwania, który w przypadku podawania w dawkach wielokrotnych wynosi od 40 do 193 godzin. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki bortezomibu jest szybsza eliminacja po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z eliminacją po kolejnych dawkach. Klirens całkowity wynosił odpowiednio 102 i 112 L/h po podaniu pierwszej dawki 1,0 mg/m² pc. i 1,3 mg/m² pc. Po kolejnych dawkach obserwowano znaczące zmniejszenie klirensu do wartości od 15 do 32 L/h dla dawki 1,0 mg/m² pc. i od 18 do 32 L/h dla dawki 1,3 mg/m² pc.⁶

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu był przedmiotem badania Fazy I, które przeprowadzono podczas pierwszego cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby o różnym stopniu nasilenia. W badaniu stosowano dawki bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m² pc.⁷

Wyniki badania wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano zwiększenie znormalizowanych do dawki średnich wartości AUC o około 60%. W związku z tym u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest mniejsza dawka początkowa bortezomibu. Tacy pacjenci wymagają również dokładnego monitorowania w trakcie leczenia.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki bortezomibu u pacjentów z różnego stopnia nasileniem zaburzeń czynności nerek. Pacjenci byli klasyfikowani zgodnie z poziomem klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup:

Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m² pc. bortezomibu dwa razy w tygodniu. Wyniki badania wykazały, że parametry farmakokinetyczne bortezomibu, w tym znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC oraz stężenie maksymalne Cmax, były porównywalne we wszystkich grupach pacjentów, niezależnie od stopnia zaburzenia czynności nerek. Oznacza to, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę bortezomibu.⁹

Wpływ wieku na farmakokinetyczne bortezomibu

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu zostały określone także w populacji pediatrycznej. Badanie przeprowadzono na grupie 104 dzieci i młodzieży (w wieku 2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML). Pacjentom podawano dożylnie w bolusie dawkę 1,3 mg/m² pc. dwa razy w tygodniu.¹⁰

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki stwierdzono, że klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Parametry farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży przedstawiały się następująco:

• Średnia geometryczna (%CV) klirensu: 7,79 (25%) L/h/m²
• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym: 834 (39%) L/m²
• Okres półtrwania w fazie eliminacji: 100 (44%) godzin

Po skorygowaniu wpływu powierzchni ciała, inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Klirens bortezomibu skorygowany pod względem powierzchni ciała u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych, co sugeruje brak znaczących różnic w farmakokinetyce bortezomibu między populacją pediatryczną a dorosłą, gdy dawkowanie jest dostosowane do powierzchni ciała.¹¹