Właściwości farmakodynamiczne
Bortezomib TZF 3,5 mg

Mechanizm działania bortezomibu

Bortezomib jest inhibitorem proteasomu, specjalnie zaprojektowanym do hamowania podobnej do chymotrypsyny czynności proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S to duży kompleks białkowy, który degraduje białka uprzednio „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom pełni kluczową rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową.¹

Hamowanie proteasomu 26S przez bortezomib zapobiega zaplanowanej proteolizie i wpływa na liczne kaskady przekazywania sygnałów wewnątrz komórki rakowej, co ostatecznie prowadzi do jej śmierci. Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu – w stężeniach 10 µmoli nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz, będąc jednocześnie ponad 1500 razy bardziej selektywnym w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu.²

Badania kinetyki in vitro pokazały, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t1/2 wynoszącym 20 minut, co dowodzi, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest procesem odwracalnym.³

Efekty farmakodynamiczne

Wpływ na komórki nowotworowe

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe poprzez:⁴

• Zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego
• Aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-kB)

Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę komórek nowotworowych. NF-kB jest czynnikiem transkrypcyjnym, którego aktywacja jest niezbędna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, wpływając na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami oraz przerzuty nowotworu.⁵

W szpiczaku mnogim bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Badania wykazały, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Co więcej, komórki nowotworowe wykazują większą wrażliwość na apoptozę indukowaną przez hamowanie proteasomu niż komórki zdrowe.⁶

W badaniach in vivo bortezomib wykazał zdolność do spowolnienia wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim.⁷

Wpływ na metabolizm kostny

Dane z badań in vitro, ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że bortezomib zwiększa różnicowanie i aktywność osteoblastów, jednocześnie hamując aktywność osteoklastów. Efekty te obserwowano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną podczas leczenia bortezomibem.⁸

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w szpiczaku mnogim

Skuteczność kliniczna bortezomibu w leczeniu szpiczaka mnogiego została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Badania te obejmowały zarówno monoterapię bortezomibem, jak i leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwnowotworowymi.⁹

Porównanie drogi podskórnej i dożylnej

Otwarte randomizowane badanie fazy III typu non-inferiority porównało skuteczność i bezpieczeństwo podskórnego i dożylnego podawania bortezomibu u 222 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim. Pacjenci otrzymywali dawkę 1,3 mg/m² pc. bortezomibu drogą podskórną lub dożylną w 8 cyklach. Badanie wykazało, że droga podskórna nie jest gorsza od drogi dożylnej pod względem odsetka odpowiedzi (CR+PR) po 4 cyklach monoterapii bortezomibem, który wyniósł 42% w obu grupach.¹⁰

Dodatkowo, drugorzędowe punkty końcowe skuteczności, w zależności od odpowiedzi i czasu do zdarzenia, wykazały zbieżne wyniki dla podawania podskórnego i dożylnego. Mediana czasu do progresji (TTP) wyniosła 10,4 miesiąca dla podania podskórnego i 9,4 miesiąca dla podania dożylnego (współczynnik ryzyka 0,839; 95% CI: 0,564-1,249; p=0,38657).¹¹

Bortezomib w terapii skojarzonej

Badanie DOXIL-MMY-3001 przeprowadzone u 646 pacjentów porównało skuteczność i bezpieczeństwo bortezomibu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną vs. bortezomibu w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia. Analiza wykazała redukcję ryzyka czasu do progresji (TTP) o 45% (95% CI; 29-57%, p < 0,0001) u pacjentów leczonych skojarzeniem bortezomib i pegylowana liposomalna doksorubicyna. Mediana TTP wyniosła 6,5 miesięcy u pacjentów stosujących monoterapię bortezomibem w porównaniu do 9,3 miesięcy u pacjentów stosujących leczenie skojarzone.<sup data-drug="Bortezomib TZF" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 646 pacjentów przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III z grupami równoległymi, porównujące bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną vs. bortezomibu w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii. […] Analiza pośrednia wykazała redukcję ryzyka TTP o 45% (95% CI; 29-57%, p 12

W analizie końcowej całkowitego przeżycia (OS) przeprowadzonej po medianie czasu obserwacji wynoszącej 8,6 lat nie wykazano istotnych różnic w OS między grupami. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95% CI; 25,2-36,5 miesięcy) u pacjentów stosujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów stosujących skojarzoną terapię.¹³

Przeprowadzono również statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) wyników leczenia bortezomibem w skojarzeniu z deksametazonem z wynikami monoterapii bortezomibem. Analiza wykazała poprawę całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR) (iloraz szans 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), przeżycia wolnego od progresji (PFS) (iloraz ryzyka 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p = 0,008) oraz czasu do progresji (TTP) (iloraz ryzyka 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p = 0,001) dla terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii.<sup data-drug="Bortezomib TZF" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przy braku jakiegokolwiek bezpośredniego porównania bortezomibu i bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników z nierandomizowanego ramienia badania bortezomibem w skojarzeniu z deksametazonem (faza II otwartego badania MMY-2045) z wynikami uzyskanymi w ramionach z zastosowaniem bortezomibu w monoterapii z innych randomizowanych badań fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) w tym samym wskazaniu. […] Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR) (iloraz szans 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p 14

Skuteczność w powtórnym leczeniu

W otwartym badaniu klinicznym II fazy (MMY-2036 RETRIEVE) oceniono skuteczność i bezpieczeństwo wznowienia leczenia bortezomibem u 130 dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym. Pacjentom po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia pierwszego leczenia podawano bortezomib w ostatniej tolerowanej dawce (1,3 mg/m² pc. lub ≤ 1,0 mg/m² pc.). Całkowity odsetek odpowiedzi (CR+PR) na powtórne leczenie u 130 pacjentów wyniósł 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4). ^{18 lat) ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym. […] Po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia pierwszego leczenia pacjentom zaczęto podawać bortezomib w ostatniej tolerowanej dawce 1,3 mg/m² pc. (n = 93) lub ≤ 1,0 mg/m² pc. (n = 37) w dniach 1., 4., 8. i 11. Co 3 tygodnie przez maksymalnie 8 cykli, w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem z zachowaniem zalecanej ostrożności. […] Całkowity odsetek odpowiedzi (CR+PR) na powtórne leczenie u 130 pacjentów wynosił 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).”>15}

Skuteczność w chłoniaku z komórek płaszcza

W otwartym randomizowanym badaniu fazy III LYM-3002 porównano skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii bortezomibem, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL).¹⁶

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji w ocenie niezależnej komisji (IRC). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do progresji (TTP), czas do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT), długość okresu bez leczenia (TFI), całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR), wskaźnik pełnej odpowiedzi (CR/CRu) oraz całkowite przeżycie (OS).¹⁷

Mediana przeżycia bez progresji (PFS) wyniosła 24,7 miesiąca w grupie BR-CAP i 14,4 miesiąca w grupie R-CHOP (HR=0,63; 95% CI: 0,50-0,79; p<0,001). Odsetek całkowitej odpowiedzi (CR+CRu) wyniósł 53,3% w grupie BR-CAP i 41,7% w grupie R-CHOP.<sup data-drug="Bortezomib TZF" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeżycie bez progresji (IRC): Mediana (95% CI) (miesiące): BR-CAP: 24,7 (19,8; 31,8), R-CHOP: 14,4 (12; 16,9), HR (95% CI) = 0,63 (0,50; 0,79), p 18

Końcowa analiza całkowitego przeżycia przeprowadzona po medianie czasu obserwacji wynoszącej 82 miesiące wykazała medianę OS 90,7 miesięcy w grupie BR-CAP w porównaniu z 55,7 miesiącami w grupie R-CHOP (HR=0,66; p=0,001), co stanowi różnicę 35 miesięcy pomiędzy grupami terapeutycznymi.¹⁹

Skuteczność w innych wskazaniach

Amyloidoza łańcuchów lekkich (AL)

Przeprowadzono badanie otwarte I/II fazy w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). W analizie skuteczności u 49 ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m² raz w tygodniu i 1,3 mg/m² pc. dwa razy w tygodniu stwierdzono odpowiedź hematologiczną (białko-M) u 67,3% badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup dawkowych połączony 1-roczny wskaźnik przeżywalności wyniósł 88,1%.²⁰

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza.²¹

Przeprowadzono jednoramienne badanie fazy II, oceniające działanie dodania bortezomibu do wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi. U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18 miesięcy od rozpoznania (n = 27) odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) wyniósł 67% (95% CI: 46, 84). U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18-36 miesięcy od rozpoznania (n = 33) odsetek CR wyniósł 79% (95% CI: 61, 91), a u pacjentów z pierwszym nawrotem ALL z komórek T (n = 22) odsetek CR wyniósł 68% (95% CI: 45, 86).²²

Pod względem bezpieczeństwa przebadano 140 pacjentów z ALL lub LL o medianie wieku 10 lat. Nie stwierdzono nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, gdy bortezomib dodano do standardowego pediatrycznego schematu podstawowego. Zaobserwowano jednak zwiększoną częstość występowania niektórych działań niepożądanych, w tym obwodowej neuropatii czuciowej, ileusu, niedotlenienia, zakażeń z neutropenią, zwiększonej aktywności AlAT, hipokaliemii i hiponatremii.²³