Specjalne ostrzeżenia
Bortezomib TZF

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Bortezomib TZF

Przy stosowaniu leku Bortezomib TZF należy przestrzegać szeregu istotnych środków ostrożności, które obejmują ścisły monitoring pacjenta oraz odpowiednie postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono kluczowe aspekty, które należy uwzględnić podczas terapii tym lekiem.¹

Uwagi ogólne dotyczące leczenia skojarzonego

Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej z użyciem Bortezomib TZF, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego wszystkich produktów wchodzących w skład schematu leczenia. W przypadku łączenia z talidomidem konieczne jest wykluczenie ciąży u pacjentki oraz zalecenie stosowania odpowiednich metod antykoncepcyjnych.²

Droga podania leku

Szczególną uwagę należy zwrócić na drogę podania leku. Bortezomib TZF podaje się wyłącznie dożylnie lub podskórnie. Podanie dooponowe jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na udokumentowane przypadki zgonów po przypadkowym podaniu leku tą drogą.³

Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego

Podczas leczenia Bortezomibem TZF bardzo często występują objawy toksycznego działania na przewód pokarmowy, takie jak nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Niezbyt często obserwowano przypadki niedrożności jelit. Pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani ze względu na zwiększone ryzyko powikłań jelitowych.⁴

Toksyczność hematologiczna związana z leczeniem Bortezomibem TZF

Terapii bortezomibem bardzo często towarzyszy toksyczność hematologiczna, obejmująca małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość. Postępowanie w przypadku wystąpienia tych działań niepożądanych wymaga szczególnej uwagi i regularnego monitorowania parametrów morfologicznych.⁵

Małopłytkowość (trombocytopenia)

Małopłytkowość jest jedną z najczęściej obserwowanych hematologicznych toksyczności bortezomibu. Charakteryzuje się ona przemijającym zmniejszeniem liczby płytek krwi, które jest najbardziej nasilone w dniu 11. każdego cyklu leczenia, a następnie wraca do wartości wyjściowych przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. W badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących bortezomib w monoterapii, najmniejsza liczba płytek krwi wynosiła średnio 40% wartości początkowej, zaś w badaniu chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) – 50% wartości początkowej.⁶

Nasilenie małopłytkowości jest ściśle związane z początkową liczbą płytek krwi przed leczeniem:

• U pacjentów z wyjściową liczbą płytek <75 000/mikrolitr, u 90% stwierdzano liczbę płytek ≤25 000/mikrolitr podczas leczenia, w tym u 14% spadek poniżej 10 000/mikrolitr⁷
• U pacjentów z wyjściową liczbą płytek >75 000/mikrolitr, tylko u 14% wystąpił spadek ≤25 000/mikrolitr⁸

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002) małopłytkowość stopnia ≥3 występowała częściej w grupie leczonej schematem BR-CAP (56,7%) w porównaniu do grupy otrzymującej schemat R-CHOP (5,8%). Jednak częstość zdarzeń krwotocznych w obu grupach była podobna (6,3% vs 5,0%), podobnie jak częstość ciężkich krwawień stopnia 3. i wyższych (1,7% vs 1,2%). W grupie BR-CAP 22,5% pacjentów wymagało przetoczenia płytek krwi, podczas gdy w grupie R-CHOP jedynie 2,9%.⁹

Z uwagi na ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego oraz krwawień śródmózgowych, zaleca się ścisłe monitorowanie liczby płytek krwi przed każdym podaniem leku Bortezomib TZF. Leczenie należy wstrzymać w przypadku obniżenia liczby płytek krwi <25 000/mikrolitr lub ≤30 000/mikrolitr przy skojarzeniu z melfalanem i prednizonem.¹⁰

Przed wprowadzeniem leczenia należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka krwawienia. Podczas leczenia zaleca się regularne wykonywanie pełnej morfologii krwi z różnicowaniem, w tym oznaczanie liczby płytek. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć przetoczenie koncentratu płytek krwi.¹¹

Neutropenia

U pacjentów z MCL obserwowano przemijającą neutropenię, która była odwracalna między cyklami, bez oznak kumulacji. Podobnie jak w przypadku małopłytkowości, najniższa liczba neutrofilów występowała w dniu 11. każdego cyklu, a następnie wracała do normy przed kolejnym cyklem. W badaniu LYM-3002 czynniki stymulujące kolonie granulocytów stosowano u 78% pacjentów w ramieniu BR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP.¹²

Pacjenci z neutropenią wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów zakażenia oraz niezwłocznego wdrożenia leczenia w przypadku ich wystąpienia. Zgodnie z lokalnymi standardami, w celu leczenia toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów (G-CSF). Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie G-CSF, jeśli występują powtarzające się opóźnienia w podawaniu kolejnych cykli leczenia.¹³

Zakażenia wirusowe podczas stosowania Bortezomibu TZF

Reaktywacja wirusa półpaśca

U pacjentów przyjmujących Bortezomib TZF zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej ze względu na zwiększone ryzyko reaktywacji wirusa półpaśca (Herpes zoster). W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była znacząco wyższa w grupie leczonej bortezomibem z melfalanem i prednizonem (14%) w porównaniu do grupy otrzymującej jedynie melfalan z prednizonem (4%).¹⁴

W badaniu u pacjentów z MCL (LYM-3002) częstość zakażenia wirusem półpaśca wynosiła 6,7% w ramieniu BR-CAP wobec 1,2% w ramieniu R-CHOP.¹⁵

Zakażenie i reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV)

W przypadku stosowania rytuksymabu w skojarzeniu z produktem Bortezomib TZF, przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest przeprowadzenie badania przesiewowego w kierunku zakażenia HBV u pacjentów z grupy ryzyka. U nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B oraz pacjentów z HBV w wywiadzie należy dokładnie monitorować objawy kliniczne i laboratoryjne czynnego zakażenia zarówno w trakcie, jak i po zakończeniu terapii. Należy rozważyć zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej.¹⁶

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów otrzymujących bortezomib odnotowano bardzo rzadkie przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzącego do rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) i zgonu. Większość przypadków PML zdiagnozowano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki leku. Pacjenci z rozpoznaną PML otrzymywali wcześniej lub jednocześnie terapię immunosupresyjną.¹⁷

W ramach diagnozowania różnicowego zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, pacjentów należy regularnie badać pod kątem nowych lub nasilających się objawów neurologicznych mogących wskazywać na PML. W przypadku podejrzenia PML, należy skierować pacjenta do specjalisty i rozpocząć odpowiednią diagnostykę. Przy potwierdzeniu rozpoznania PML, produkt leczniczy Bortezomib TZF należy niezwłocznie odstawić.¹⁸

Neuropatia obwodowa podczas stosowania Bortezomibu TZF

Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano również przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, występującej samodzielnie lub razem z neuropatią czuciową. Częstość neuropatii obwodowej wzrasta już we wczesnym etapie leczenia, a jej maksymalne nasilenie obserwuje się w piątym cyklu terapii.¹⁹

Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem objawów neuropatii, takich jak:

• uczucie pieczenia
• przeczulica
• niedoczulica
• parestezje
• odczucie dyskomfortu
• ból neuropatyczny
• osłabienie²⁰

W badaniu klinicznym III fazy porównującym podawanie dożylne i podskórne bortezomibu, częstość neuropatii obwodowej stopnia ≥2 wynosiła 24% w grupie otrzymującej lek podskórnie, w porównaniu do 41% w grupie otrzymującej lek dożylnie (p=0,0124). Podobnie, neuropatia obwodowa stopnia ≥3 wystąpiła u 6% pacjentów leczonych podskórnie w porównaniu z 16% leczonych dożylnie (p=0,0264).²¹

U pacjentów, u których stwierdza się nowe lub nasilające się objawy neuropatii obwodowej, należy przeprowadzić badanie neurologiczne. Może być konieczna modyfikacja dawki, schematu stosowania lub zmiana drogi podania na podskórną. Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe.²²

Zaleca się wczesną i regularną obserwację objawów oraz ocenę neurologiczną neuropatii u pacjentów otrzymujących Bortezomib TZF w skojarzeniu z lekami związanymi z występowaniem neuropatii (np. talidomid). W takich przypadkach należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.²³

Poza neuropatią obwodową należy również pamiętać o możliwości wystąpienia neuropatii autonomicznego układu nerwowego, która może przyczyniać się do wystąpienia takich działań niepożądanych jak niedociśnienie ortostatyczne i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit.²⁴

Inne zaburzenia układu nerwowego

Drgawki

Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów bez drgawek lub padaczki w wywiadzie. Podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek, należy zachować szczególną ostrożność.²⁵

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych bortezomibem odnotowano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jest to rzadki, często odwracalny, szybko rozwijający się stan neurologiczny, który może objawiać się:

• napadami drgawkowymi
• nadciśnieniem tętniczym
• bólami głowy
• letargiem
• splątaniem
• ślepotą
• innymi zaburzeniami widzenia oraz zaburzeniami neurologicznymi²⁶

Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia za pomocą metod obrazowania mózgu, zwłaszcza magnetycznego rezonansu jądrowego (MRI). W przypadku rozpoznania PRES zaleca się odstawienie produktu leczniczego Bortezomib TZF.²⁷

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem obserwowano przypadki ostrego rozwoju lub zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca i/lub wystąpienia zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów niewydolności serca. Pacjenci z czynnikami ryzyka lub istniejącą chorobą serca wymagają ścisłego monitorowania.²⁸

Niedociśnienie

Leczeniu bortezomibem często towarzyszy niedociśnienie ortostatyczne. Większość działań niepożądanych związanych z niedociśnieniem ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. U większości pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym wymagane jest wdrożenie odpowiedniego leczenia.²⁹

Niedociśnienie ortostatyczne nie jest bezpośrednio związane z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie został w pełni wyjaśniony, ale może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia ta może być związana z działaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać już istniejące schorzenia, takie jak neuropatia cukrzycowa czy amyloidowa.³⁰

Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów:

• z omdleniami w wywiadzie
• otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie
• odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów³¹

W leczeniu niedociśnienia ortostatycznego może być konieczne dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinformować o konieczności konsultacji lekarskiej w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, zamroczenia lub omdleń.³²

Badania elektrokardiograficzne

W badaniach klinicznych odnotowano pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT, jednakże związek przyczynowo-skutkowy z bortezomibem nie został ustalony.³³

Choroby płuc podczas terapii Bortezomibem TZF

U pacjentów otrzymujących bortezomib rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak:

• zapalenie płuc
• śródmiąższowe zapalenie płuc
• nacieki w płucach
• zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)³⁴

Niektóre z tych przypadków prowadziły do zgonu. Zaleca się wykonanie badania RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do późniejszej oceny potencjalnych zmian w płucach.³⁵

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć odpowiednie leczenie. Przed kontynuacją terapii produktem Bortezomib TZF należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.³⁶

W badaniu klinicznym dwóch pacjentów otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m² pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny jednocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej, zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, co spowodowało zakończenie badania. Dlatego nie zaleca się stosowania schematu leczenia skojarzonego z podawaniem dużej dawki cytarabiny (2 g/m² pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny.³⁷

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania nerkowe są częste u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają szczególnie starannej obserwacji podczas leczenia Bortezomibem TZF.³⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby całkowite narażenie na bortezomib ulega zwiększeniu. W związku z tym, tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki produktu Bortezomib TZF i ściśle monitorować, czy nie występują objawy toksyczności.³⁹

Reakcje wątrobowe

U pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi, otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z innymi lekami, rzadko obserwowano przypadki niewydolności wątroby. Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują:

• zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• hiperbilirubinemię
• zapalenie wątroby⁴⁰

Należy pamiętać, że zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu.⁴¹

Zespół rozpadu guza

Ponieważ bortezomib jest lekiem cytotoksycznym i może szybko zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne oraz komórki MCL, mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Szczególnie zagrożeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjenci ci wymagają ścisłego monitorowania i należy u nich zastosować odpowiednie środki ostrożności.⁴²

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych

Pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir) należy ściśle monitorować. Podobnie, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19.⁴³

U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować szczególną ostrożność.⁴⁴

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Niezbyt często obserwowano potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak:

• reakcje typu choroby posurowiczej
• zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką
• proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek⁴⁵

W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji tego typu należy odstawić bortezomib.⁴⁶