Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bortezomib TZF 3,5 mg

Przedkliniczna analiza bezpieczeństwa stosowania bortezomibu

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania bortezomibu obejmują szereg analiz toksykologicznych, genotoksycznych oraz wpływu na rozrodczość i rozwój, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Dane te stanowią istotny element oceny potencjalnego ryzyka stosowania leku u ludzi, dostarczając informacji o potencjalnych zagrożeniach toksykologicznych oraz mechanizmach działania niepożądanego substancji czynnej.¹

Genotoksyczność

W badaniach in vitro przeprowadzonych na komórkach jajnika chińskich chomików (CHO) bortezomib wykazał dodatnią aktywność klastogenną już przy najmniejszym badanym stężeniu 3,125 μg/ml, powodując strukturalne aberracje chromosomów. Jednakże substancja czynna nie wykazała działania genotoksycznego w innych testach: zarówno w testach mutagenności in vitro (test Amesa), jak i w badaniach in vivo w teście mikrojądrowym przeprowadzonym u myszy.²

Toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały śmiertelne działanie bortezomibu na zarodek i płód, ale jedynie przy dawkach wywołujących toksyczność u organizmu matki. Co istotne, nie stwierdzono bezpośredniego toksycznego wpływu na zarodek i płód przy stosowaniu dawek niższych niż te wywołujące toksyczność matczyną.³

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność. Jednak w ramach badań oceniających ogólne właściwości toksyczne dokonano analizy tkanek układu rozrodczego. W 6-miesięcznym badaniu przeprowadzonym na szczurach zaobserwowano zwyrodnienia zarówno jąder, jak i jajników, co sugeruje, że bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność zarówno u mężczyzn, jak i kobiet.⁴

Warto również podkreślić, że nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około i pourodzeniowym, co stanowi pewne ograniczenie dostępnych danych przedklinicznych w tym zakresie.⁵

Ogólna toksyczność w badaniach wielocyklowych

W wielocyklowych badaniach toksyczności ogólnej przeprowadzonych na szczurach i małpach zidentyfikowano szereg narządów docelowych podatnych na działanie bortezomibu:⁶

• Przewód pokarmowy – obserwowano wymioty i/lub biegunkę
• Układ krwiotwórczy i limfatyczny – występowały obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej oraz ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego
• Układ nerwowy obwodowy – zaobserwowano neuropatię obwodową (u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów
• Nerki – stwierdzono niewielkie zmiany

Istotną obserwacją było to, że po przerwaniu leczenia bortezomibem w większości przypadków dochodziło do częściowego lub całkowitego powrotu do stanu początkowego we wszystkich wymienionych tkankach docelowych.⁷

Przenikanie przez barierę krew-mózg

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wskazują, że przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg jest ograniczone, choć dokładne znaczenie tego faktu dla człowieka pozostaje nieznane.⁸

Kardiotoksyczność

Farmakologiczne badania bezpieczeństwa dotyczące układu sercowo-naczyniowego przeprowadzone na małpach i psach wykazały, że dożylne podawanie bortezomibu w dawkach przekraczających 2-3 krotnie zalecaną dawkę kliniczną (wyrażoną w mg/m² pc.) wiązało się z:⁹

• Przyspieszeniem akcji serca
• Zmniejszeniem kurczliwości mięśnia sercowego
• Niedociśnieniem
• W skrajnych przypadkach – zgonem zwierząt

Warto podkreślić, że psy, u których zaobserwowano zmniejszoną kurczliwość serca i niedociśnienie, reagowały pozytywnie na natychmiastowe leczenie z zastosowaniem produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym.¹⁰

Dodatkowo, w badaniach przeprowadzonych na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT, co może sugerować potencjalny wpływ bortezomibu na repolaryzację mięśnia sercowego.¹¹