Dawkowanie i sposób podawania leku Bortezomib TZF

Leczenie produktem leczniczym Bortezomib TZF musi być rozpoczynane pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem. Lek może być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków.¹

Produkt leczniczy Bortezomib TZF musi być przygotowany do użycia przez fachowy personel medyczny zgodnie z zaleceniami dotyczącymi rekonstytucji.²

Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego

Monoterapia

Produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała (pc.), dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia.³

Zaleca się, by pacjenci, u których potwierdzono pełną odpowiedź, otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF. Ponadto, zaleca się, by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.⁴

Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii

Leczenie produktem leczniczym Bortezomib TZF należy przerwać na początku po wystąpieniu jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku po wystąpieniu jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano osobno.⁵

Po ustąpieniu objawów działania toksycznego leczenie produktem leczniczym Bortezomib TZF można ponownie rozpocząć w dawce o 25% mniejszej (dawka 1,3 mg/m² pc. zmniejszona do 1,0 mg/m² pc.; a dawka 1,0 mg/m² pc. zmniejszona do 0,7 mg/m² pc.). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub wystąpią ponownie po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć zakończenie stosowania produktu leczniczego, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważają nad ryzykiem.⁶

Ból neuropatyczny i/lub obwodowa neuropatia

U pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i/lub obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu, należy postępować zgodnie ze wskazówkami przedstawionymi w tabeli 1. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni produktem leczniczym Bortezomib TZF tylko po starannej ocenie ryzyka do korzyści wynikających z leczenia.⁷

** Złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living): dotyczą przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, pieniędzy itp.;
*** Czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. Self care Activities of Daily Living): dotyczą kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego.⁸

Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

Bortezomib TZF podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.⁹

Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² pc. w 4. dniu cyklu leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF we wlewie dożylnym trwającym jedną godzinę po wstrzyknięciu produktu leczniczego Bortezomib TZF.¹⁰

Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej, jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymaga leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci, u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane.¹¹

Skojarzona terapia z deksametazonem

Produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² pc. powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.¹²

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej, mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle.¹³

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim

Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem

Bortezomib TZF jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w tabeli 2. Sześciotygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia.¹⁴

W trakcie cykli 1-4 produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się dwa razy w tygodniu (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9 produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się raz w tygodniu (w dniach: 1., 8., 22. i 29.). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.¹⁵

Zarówno melfalan, jak i prednizon należy podawać doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia w każdym cyklu terapii produktem leczniczym Bortezomib TZF. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego.¹⁶

B = Bortezomib; M = melfalan, P = prednizon¹⁷

Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego należy sprawdzić:¹⁸

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 10⁹/L, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 10⁹/L¹⁹
• Toksyczność niehematologiczna powinna zmniejszyć się do stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy²⁰

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii)

Terapia skojarzona z deksametazonem

Produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.²¹

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11. cyklu leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego.²²

Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem

Produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28-dniowym cyklu leczenia. Opisany czterotygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.²³

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia produktem leczniczym Bortezomib TZF.²⁴

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1–14, jeśli dawka jest tolerowana, zwiększa się ją do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2.²⁵

Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle.²⁶

B = bortezomib; Dx = deksametazon; T = talidomid²⁷

Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia

W razie potrzeby dostosowania dawki produktu leczniczego Bortezomib TZF należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki.²⁸

Ponadto, gdy produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności, zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.²⁹

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma, MCL)

Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP)

Produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli produktu leczniczego Bortezomib TZF, chociaż pacjentom z potwierdzoną pierwszą odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle produktu leczniczego Bortezomib TZF. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.³⁰

Następujące produkty lecznicze podaje się infuzji dożylnej w dniu 1. każdego trzytygodniowego cyklu produktu leczniczego Bortezomib TZF: rytuksymab w dawce 375 mg/m² pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m² pc. i doksorubicyna w dawce 50 mg/m² pc.³¹

Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:³²

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000/mikrolitr, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1500/mikrolitr³³
• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000/mikrolitr, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony³⁴
• Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dL³⁵
• Toksyczność niehematologiczna powinna zmniejszyć się do stopnia 1. lub osiągnąć stopień wyjściowy³⁶

Leczenie produktem leczniczym Bortezomib TZF należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥ 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥ 3. Dostosowanie dawki należy przeprowadzić zgodnie z wytycznymi w tabeli 5.³⁷

Zgodnie z lokalną praktyką, w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy, można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi.³⁸

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki bortezomibu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza.³⁹

Nie ma badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji.⁴⁰

W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat, a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Pacjenci z drugiej grupy gorzej tolerowali oba schematy BR-CAP oraz R-CHOP.⁴¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy Bortezomib TZF należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m² pc. we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie, w zależności od tolerancji pacjenta, należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m² pc. lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m² pc.⁴²

Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy
* w oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (lekkie, umiarkowane, ciężkie).⁴³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 mL/min/1,73 m² pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCL < 20 ml/min/1,73 m² pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.⁴⁴

Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, produkt leczniczy Bortezomib TZF powinien być podawany po zabiegu dializy.⁴⁵

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bortezomibu u dzieci w wieku do 18 lat. Brak zaleceń dotyczących dawkowania.⁴⁶

Sposób podawania

Produkt leczniczy Bortezomib TZF o mocy 3,5 mg jest przeznaczony do podawania dożylnego lub podskórnego.⁴⁷

Produktu leczniczego Bortezomib TZF nie należy podawać żadną inną drogą. Podanie dooponowe prowadziło do zgonu.⁴⁸

Wstrzyknięcie dożylne

Przygotowany roztwór produktu leczniczego Bortezomib TZF o mocy 3,5 mg należy podawać w trwającym od 3 do 5 sekund dożylnym wstrzyknięciu (bolus) do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu leczniczego Bortezomib TZF powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.⁴⁹

Wstrzyknięcie podskórne

Przygotowany roztwór produktu leczniczego Bortezomib TZF o mocy 3,5 mg należy podawać w podskórnym wstrzyknięciu w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć.⁵⁰

W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego Bortezomib TZF, zaleca się albo podawać podskórnie roztwór produktu leczniczego Bortezomib TZF o mniejszym stężeniu (Bortezomib TZF o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/mL zamiast 2,5 mg/mL), albo zmienić sposób podawania na wstrzyknięcie dożylne.⁵¹

Jeśli produkt leczniczy Bortezomib TZF podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.⁵²