Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego tapentadolu, substancji czynnej produktu leczniczego Binatta, obejmuje szereg badań dotyczących jego potencjału genotoksycznego, karcynogennego oraz wpływu na reprodukcję. Dane te stanowią istotny element w całościowej ocenie profilu bezpieczeństwa tego leku stosowanego w leczeniu bólu.¹

Potencjał genotoksyczny

W badaniach genotoksyczności tapentadol nie wykazał działania mutagennego w teście Amesa przeprowadzonym na bakteriach. Jest to podstawowy test przesiewowy służący do wykrywania potencjalnych mutagenów.² W przypadku testu aberracji chromosomowych in vitro początkowo uzyskano niejednoznaczne wyniki, jednak po powtórzeniu badania rezultaty były jednoznacznie negatywne, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego w tym modelu badawczym.³

Dodatkowo przeprowadzono badania in vivo, które obejmowały dwa kluczowe punkty końcowe: test aberracji chromosomowych oraz test nieplanowanej syntezy DNA. W obu przypadkach tapentadol nie wykazał działania genotoksycznego, nawet przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki.⁴

Potencjał karcynogenny

Długoterminowe badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych nie wykazały potencjalnego ryzyka działania rakotwórczego tapentadolu w odniesieniu do ludzi. Badania te są standardowym elementem oceny bezpieczeństwa substancji przeznaczonych do długotrwałego stosowania u pacjentów.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach nad wpływem tapentadolu na reprodukcję zaobserwowano szereg istotnych efektów:

• Nie stwierdzono wpływu na płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów.⁶
• Po podaniu dużych dawek obserwowano zmniejszenie stopnia przeżywalności w macicy. Nie ustalono jednoznacznie, czy efekt ten był związany z działaniem tapentadolu na organizm samców czy samic.⁷
• Podobne zmniejszenie przeżywalności w macicy obserwowano również po podaniu dożylnym tapentadolu u szczurów.⁸

Potencjał teratogenny

Badania nie wykazały działania teratogennego tapentadolu u szczurów i królików zarówno po podaniu dożylnym, jak i podskórnym.⁹ Jednakże po zastosowaniu dawek wywołujących nasilone działanie farmakodynamiczne (dawki większe niż z zakresu terapeutycznego) zaobserwowano:

• Opóźnienie rozwoju płodów
• Działanie embriotoksyczne, które manifestowało się głównie poprzez objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, związane z aktywnością receptora opioidowego μ¹⁰

Wpływ na noworodki i przechodzenie do mleka

W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono, że tapentadol zwiększał śmiertelność osesków szczurzych F1, które w okresie od 1. do 4. dnia po urodzeniu były bezpośrednio narażone na działanie leku wydzielanego do mleka samic. Efekt ten występował już przy dawkach, które nie wykazywały toksyczności u samic.¹¹ Co istotne, nie zaobserwowano żadnego wpływu tapentadolu na parametry neurobehawioralne osesków.¹²

Przeprowadzono również badania dotyczące wydzielania tapentadolu z mlekiem samic szczurów. U noworodków karmionych przez samice otrzymujące tapentadol stwierdzono zależną od dawki ekspozycję zarówno na sam tapentadol, jak i na jego metabolit – O-glukuronid tapentadolu.¹³ Na podstawie tych wyników stwierdzono, że tapentadol przenika do mleka, co należy uwzględnić przy ocenie bezpieczeństwa jego stosowania u kobiet karmiących piersią.¹⁴

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują, że tapentadol nie wykazuje potencjału genotoksycznego ani karcynogennego. Jednakże należy zwrócić uwagę na jego wpływ na przeżywalność płodów przy dużych dawkach oraz na przenikanie do mleka, co może mieć znaczenie przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią. Pomimo braku działania teratogennego, obserwowane działanie embriotoksyczne przy wysokich dawkach sugeruje konieczność zachowania ostrożności podczas stosowania tapentadolu w okresie ciąży, szczególnie w dawkach wywołujących silne działanie farmakodynamiczne.¹⁵