Właściwości farmakokinetyczne
Binatta 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne tapentadolu

Tapentadol w preparacie BINATTA (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku, obejmującą proces wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, wraz z uwzględnieniem szczególnych populacji pacjentów.¹

Wchłanianie tapentadolu

Biodostępność bezwzględna tapentadolu po podaniu pojedynczej dawki na czczo wynosi około 32%. Ta stosunkowo niska wartość wynika ze znacznego metabolizmu pierwszego przejścia, jakiemu podlega lek. Maksymalne stężenie tapentadolu w surowicy (Cmax) obserwuje się zwykle w przedziale czasowym od 3 do 6 godzin po podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu.²

W zakresie dawek terapeutycznych tapentadolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu obserwowano proporcjonalne do dawki zwiększenie wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie). W badaniach wielokrotnego podawania tapentadolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu dwa razy na dobę (dawki 86 mg i 172 mg) zaobserwowano współczynnik akumulacji wynoszący 1,5 dla substancji macierzystej. Wartość ta wynika zarówno z przerw między dawkami, jak i obserwowanego okresu półtrwania tapentadolu. Stan stacjonarny stężenia tapentadolu w surowicy jest osiągany drugiego dnia stosowanej terapii.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Spożywanie pokarmów ma niewielki wpływ na farmakokinetykę tapentadolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Wartości AUC i Cmax zwiększały się odpowiednio o 8% i 18%, gdy tabletki były stosowane po bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu. Te różnice uznano za nieistotne klinicznie, ponieważ mieszczą się w granicach normalnej zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych tapentadolu. W związku z tym preparat BINATTA może być stosowany z pokarmem lub niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja tapentadolu

Tapentadol charakteryzuje się znaczną dystrybucją w całym organizmie. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji (Vz) tapentadolu wynosi 540 ± 98 l, co świadczy o wysokim potencjale przenikania leku do tkanek. Wiązanie tapentadolu z białkami surowicy jest stosunkowo małe i wynosi około 20%. Ta cecha zmniejsza ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych związanych z wypieraniem z miejsc wiązania z białkami osocza.⁵

Metabolizm tapentadolu

Tapentadol podlega intensywnemu procesowi metabolizmu u ludzi – około 97% leku macierzystego ulega biotransformacji. Głównym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania glukuronidów. Po podaniu doustnym około 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonej, z czego 55% jako glukuronid, a 15% jako siarczan tapentadolu.⁶

Enzymem odpowiedzialnym za proces glukuronidacji jest przede wszystkim UDP-glukuronylotransferaza (UGT), a zwłaszcza jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Oprócz reakcji sprzęgania, tapentadol jest metabolizowany również na drodze reakcji oksydacyjnych przy udziale enzymów cytochromu P450: do N-desmetylotapentadolu (13%) przez CYP2C9 i CYP2C19 oraz do hydroksytapentadolu (2%) przez CYP2D6. Powstałe metabolity następnie również podlegają reakcji sprzęgania.⁷

Warto podkreślić, że jedynie około 3% przyjętej dawki tapentadolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Istotną informacją z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że żaden z metabolitów tapentadolu nie ma udziału w działaniu przeciwbólowym leku.⁸

Eliminacja tapentadolu

Tapentadol i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie (99%) przez nerki. Klirens całkowity po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min, co świadczy o szybkim usuwaniu leku z organizmu. Końcowy okres półtrwania tapentadolu po zastosowaniu doustnym wynosi przeciętnie 5–6 godzin.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka tapentadolu u osób w podeszłym wieku nie wykazuje istotnych klinicznie różnic w porównaniu z młodszymi pacjentami. W badaniu klinicznym średnia ekspozycja (AUC) na tapentadol była podobna w grupie osób w wieku 65–78 lat i młodych dorosłych (19–43 lat). Jedyną zauważalną różnicą było niższe maksymalne stężenie leku w surowicy (Cmax) – o 16% mniejsze u osób w podeszłym wieku w porównaniu z grupą młodych dorosłych.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniach klinicznych wykazano, że parametry farmakokinetyczne tapentadolu (AUC i Cmax) pozostają na podobnym poziomie u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek (od prawidłowej do ciężkiego zaburzenia). Jednakże, wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek, obserwowano zwiększoną ekspozycję (AUC) na O-glukuronid tapentadolu. U osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, AUC O-glukuronidu tapentadolu było odpowiednio 1,5, 2,5 i 5,5 razy większe w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę tapentadolu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększoną ekspozycję na lek i podwyższone stężenia tapentadolu w surowicy w porównaniu z osobami o prawidłowej czynności wątroby. Stosunek parametrów farmakokinetycznych dla grup pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością przedstawia się następująco:¹²

Dodatkowo zaobserwowano, że udział powstałego O-glukuronidu tapentadolu był mniejszy u osób z bardziej nasilonym zaburzeniem czynności wątroby, co wskazuje na osłabienie procesu glukuronidacji w tej grupie pacjentów.¹³

Interakcje farmakokinetyczne

Tapentadol jest metabolizowany głównie w reakcjach glukuronidacji, a jedynie niewielka jego ilość podlega przemianom na drodze utleniania. Reakcja sprzęgania z kwasem glukuronowym stanowi układ enzymatyczny o dużej wydajności i małym powinowactwie, który nie ulega łatwo wysyceniu nawet podczas choroby. Ponadto stężenia terapeutyczne tapentadolu są zwykle znacznie mniejsze niż stężenia potencjalnie hamujące proces glukuronidacji. Z tych powodów wystąpienie klinicznie istotnych interakcji na drodze glukuronidacji jest mało prawdopodobne.¹⁴

W badaniach farmakokinetycznych interakcji tapentadolu z innymi lekami wykazano następujące zależności:¹⁵

• Naproksen (500 mg dwa razy na dobę przez okres 2 dni) powodował wzrost stężenia tapentadolu o 17%
• Probenecyd (500 mg dwa razy na dobę przez okres 2 dni) zwiększał AUC tapentadolu o 57%
• Badano również interakcje z paracetamolem i kwasem acetylosalicylowym

Mimo zaobserwowanych zmian, ogólnie nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu tych substancji na stężenie tapentadolu w surowicy.¹⁶

Wykonano również badania interakcji tapentadolu z metoklopramidem i omeprazolem w celu oceny potencjalnego wpływu tych substancji na wchłanianie tapentadolu. Badania te również nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenia tapentadolu w surowicy.¹⁷

W badaniach in vitro nie wykazano żadnego potencjału tapentadolu do hamowania lub indukcji enzymów cytochromu P450. Z tego względu nie jest prawdopodobne wystąpienie klinicznie istotnych interakcji pośredniczonych przez układ cytochromu P450.¹⁸

Jak wspomniano wcześniej, stopień wiązania tapentadolu z białkami osocza jest niewielki (około 20%), co sprawia, że prawdopodobieństwo interakcji farmakokinetycznych typu lek-lek w mechanizmie wypierania z miejsc wiązań z białkami jest małe.¹⁹