Właściwości farmakokinetyczne
Atorvastatin Aurovitas 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Atorvastatin Aurovitas

Atorvastatin Aurovitas jest dostępny w postaci tabletek powlekanych zawierających atorwastatynę w dawkach 10 mg, 20 mg i 40 mg (w postaci trójwodnej soli wapniowej). Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych leku, które są kluczowe dla zrozumienia jego działania w organizmie.¹

Proces wchłaniania atorwastatyny

Atorwastatyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga w czasie od 1 do 2 godzin po podaniu. Istotną cechą leku jest proporcjonalność wchłaniania do wielkości zastosowanej dawki. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% biodostępności formy płynnej do podawania doustnego.²

Całkowita biodostępność atorwastatyny jest jednak relatywnie niska i wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA sięga około 30%. Ta stosunkowo niska biodostępność systemowa jest związana z dwoma głównymi czynnikami: usuwaniem leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego, zanim dostanie się on do krążenia ogólnego, oraz szybkim metabolizmem wątrobowym (zjawisko efektu pierwszego przejścia).³

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu atorwastatyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie, o czym świadczy średnia objętość dystrybucji wynosząca około 381 l. Lek wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza – co najmniej 98% atorwastatyny krąży w postaci związanej z białkami.⁴

Metabolizm atorwastatyny

Atorwastatyna podlega intensywnemu metabolizmowi przy udziale cytochromu P-450 3A4. W procesie tym powstają orto- i parahydroksylowe pochodne oraz różne produkty beta-oksydacji. Te metabolity ulegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji.⁵

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, metabolity orto- i parahydroksylowe wykazują w badaniach in vitro zdolność hamowania reduktazy HMG-CoA porównywalną z działaniem macierzystej cząsteczki atorwastatyny. Szacuje się, że około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA, obserwowanej w krążeniu, pochodzi właśnie od aktywnych metabolitów atorwastatyny.⁶

Proces eliminacji leku

Procesy metaboliczne atorwastatyny zachodzą głównie w wątrobie, chociaż mogą również przebiegać w tkankach pozawątrobowych. Główną drogą wydalania leku i jego metabolitów jest wydzielanie z żółcią. Krążenie wątrobowo-jelitowe atorwastatyny nie ma istotnego znaczenia klinicznego.⁷

Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Jednak farmakodynamiczny efekt hamowania reduktazy HMG-CoA utrzymuje się znacznie dłużej – przez około 20-30 godzin, co wynika z obecności aktywnych metabolitów atorwastatyny w krążeniu.⁸

Interakcje z transporterami

Atorwastatyna jest substratem dla kilku ważnych transporterów, co może mieć znaczenie dla jej interakcji z innymi lekami:

• Transportery wątrobowe: polipeptyd 1B1 transportujący aniony organiczne (OATP1B1) oraz polipeptyd 1B3 (OATP1B3)
• Metabolity atorwastatyny również są substratami OATP1B1
• Pompy effluksowe: P-glikoproteina (P-gp) oraz białko oporności raka piersi (BCRP)

Interakcje z tymi transporterami mogą wpływać na wchłanianie atorwastatyny w jelitach oraz na jej wydalanie z żółcią.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są wyższe niż u młodych dorosłych. Mimo tych różnic farmakokinetycznych, skuteczność hipolipemizująca leku jest porównywalna w obu grupach wiekowych.¹⁰

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W otwartym, 8-tygodniowym badaniu wzięły udział dwie grupy: dzieci w stadium 1 wg skali Tannera (N=15) oraz w stadium ≥2 wg skali Tannera (N=24), z początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Pacjentom podawano atorwastatynę w różnych postaciach i dawkach:

• 5 lub 10 mg w tabletkach do rozgryzania i żucia
• 10 lub 20 mg w tabletkach powlekanych raz na dobę

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że masa ciała była jedyną istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atorwastatyny u dzieci. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u pacjentów pediatrycznych był porównywalny z obserwowanym u dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego uwzględniającego masę ciała. Obserwowano spójne obniżenie stężenia LDL-C i TC we wszystkich badanych dawkach atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.¹¹

Wpływ płci na farmakokinetykę

Parametry farmakokinetyczne atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów wykazują pewne różnice między kobietami a mężczyznami:

Istotne jest to, że różnice te nie mają znaczenia klinicznego i nie przekładają się na zróżnicowanie skuteczności leku w redukcji stężenia lipidów u pacjentów różnej płci.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny. Nie obserwuje się zmian w stężeniu atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani zmiany w skuteczności działania hipolipemizującego u pacjentów z niewydolnością nerek.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) obserwuje się znaczny wzrost stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Maksymalne stężenie (Cmax) jest około 16-krotnie wyższe, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) około 11-krotnie wyższe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.¹⁴

Wpływ polimorfizmu SLOC1B1

W procesie wychwytu wątrobowego atorwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, uczestniczy transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 może występować zwiększona ekspozycja na atorwastatynę, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem rabdomiolizy.¹⁵

Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (wariant SLCO1B1 c.521CC) prowadzi do 2,4-krotnie wyższej ekspozycji na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym polimorfizmem może również wystąpić genetycznie uwarunkowane upośledzenie wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Wpływ tego zjawiska na skuteczność terapeutyczną leku nie został jednoznacznie określony.¹⁶