Właściwości farmakodynamiczne leku – definicja

Właściwości farmakodynamiczne opisują mechanizm działania leku w organizmie, jego wpływ na tkanki i narządy oraz odpowiedź organizmu na podaną substancję. W przypadku atorwastatyny, substancji aktywnej produktu Atorvastatin Aurovitas, mechanizmy te są złożone i dobrze udokumentowane w badaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania atorwastatyny

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu. Enzym ten katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.²

Działanie atorwastatyny polega na:

• Hamowaniu reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie
• Zwiększeniu liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów
• Nasileniu wychwytu i katabolizmu LDL
• Zmniejszeniu wytwarzania LDL oraz ilości cząsteczek LDL
• Prowadzeniu do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL
• Wprowadzaniu korzystnych zmian jakościowych w krążących cząsteczkach LDL

Co istotne, atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C również u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.³

Efekty farmakodynamiczne atorwastatyny na profil lipidowy

Badania nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazały, że atorwastatyna powoduje:

• Zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu o 30-46%
• Redukcję LDL-C o 41-61%
• Obniżenie apolipoproteiny B o 34-50%
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów o 14-33%
• Różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1

Wyniki te potwierdzają się u różnych grup pacjentów, włączając osoby z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁴

Wpływ na miażdżycę

Szczególnie istotny jest fakt, że udowodniono jak obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁵

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Badanie przeprowadzono za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u pacjentów z chorobą wieńcową, którym wykonywano badania podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia. Wyniki pokazały, że:

• W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy
• Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych wynosiła -0,4% w grupie atorwastatyny i +2,7% w grupie prawastatyny
• Różnica ta była statystycznie znamienna (p=0,02)

Ponadto, atorwastatyna powodowała znaczące zmniejszenie parametrów lipidowych w porównaniu do prawastatyny:⁶

Wyniki te odnoszą się do dawki 80 mg i nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu produktów były porównywalne.<sup data-drug="Atorvastatin Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p7

Efektywność w homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym prowadzonym z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, wzięło udział 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.⁸

Wpływ na ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL oceniono stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez 16 tygodni. Wyniki wykazały, że:

• Atorwastatyna w dawce 80 mg/dobę wydłużała czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048)
• Największy wpływ miało zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018)
• W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z profilem opisanym w dokumentacji produktu.⁹

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Badanie ASCOT-LLA

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) oceniano wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową. Badanie przeprowadzono z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Uczestniczyli w nim pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).¹⁰

U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego:

• Płeć męska
• Wiek ≥ 55 lat
• Palenie tytoniu
• Cukrzyca
• Dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia
• TC:HDL-C > 6
• Choroba naczyń obwodowych
• Przerost lewej komory
• Przebyty incydent mózgowo-naczyniowy
• Swoiste zmiany w EKG
• Białkomocz lub albuminuria

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). ^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie. […] Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).”>11}

Wyniki badania ASCOT-LLA przedstawiono w poniższej tabeli:

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51).¹²

W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet. Należy jednak zauważyć, że różnice mogły wynikać z niskiej częstości incydentów w podgrupie kobiet. Stwierdzono również znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego – atorwastatyna istotnie redukowała ryzyko głównego punktu końcowego u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano u pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].¹³

Badanie CARDS

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). Było to randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie prowadzone w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl).¹⁴

U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka:

• Nadciśnienie tętnicze
• Aktualne palenie tytoniu
• Retinopatia
• Mikroalbuminuria lub makroalbuminuria

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.¹⁵

Wyniki badania CARDS przedstawiono w poniższej tabeli:

* Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu
** Zawał mięśnia sercowego: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego
CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).¹⁶

Badanie SPARCL

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata), a mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.¹⁷

Kluczowe wyniki badania:

• Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło 133 mg/dl (3,4 mmol/l)
• Podczas leczenia średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w grupie atorwastatyny i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w grupie placebo
• Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05) w porównaniu do placebo
• Atorwastatyna zmniejszała częstość występowania udarów niedokrwiennych (9,2% wobec 11,6%, p=0,01)
• Zaobserwowano zwiększenie częstości występowania udarów krwotocznych (2,3% wobec 1,4%, p=0,02) w grupie atorwastatyny

Szczególną uwagę zwrócono na podgrupy pacjentów:

• Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57)
• Podobnie, zwiększone ryzyko udaru krwotocznego odnotowano wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym (HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61)
• Jednocześnie w grupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym obserwowano obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02)

W odniesieniu do umieralności ogólnej, w całej badanej populacji wynosiła ona 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.¹⁸

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność atorwastatyny oceniano również w populacji pediatrycznej. W 8-tygodniowym, otwartym badaniu oceniono właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji leku u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, podzielonych na dwie kohorty:¹⁹

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10–17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera

Schemat dawkowania:

• Kohorta A: początkowa dawka 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia
• Kohorta B: początkowa dawka 10 mg na dobę w postaci tabletki
• Dawka mogła być podwojona jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4. oraz jeśli produkt był dobrze tolerowany

Wyniki wykazały, że już w tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od dawki. W tygodniu 8. średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.<sup data-drug="Atorvastatin Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10–17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera. Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletki. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 20

W większym badaniu otwartym, w pojedynczym ramieniu badania brało udział 271 dzieci płci męskiej i żeńskiej z HeFH w wieku 6-15 lat, które leczono atorwastatyną przez okres do trzech lat. Włączenie do badania wymagało potwierdzenia obecności HeFH i wyjściowego poziomu LDL-C > 4 mmol/L (około 152 mg/dL). Badaniem objęto 139 dzieci w stadium rozwojowym Tanner 1 (ogólnie w wieku 6-10 lat). Dawkowanie atorwastatyny (raz na dobę) rozpoczynano od dawki:

• 5 mg (tabletka do żucia) u dzieci w wieku poniżej 10 lat
• 10 mg u dzieci w wieku 10 lat i powyżej

U wszystkich dzieci można było zwiększać dawkę w celu osiągnięcia docelowego poziomu LDL-C < 3,35 mmol/L. Średnia ważona dawki dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg, a dla dzieci w wieku 10 lat i starszych – 23,9 mg. ^{4 mmol/L (około 152 mg/dL). Badaniem objęto 139 dzieci w stadium rozwojowym Tanner 1 (ogólnie w wieku 6-10 lat). Dawkę atorwastatyny (raz na dobę) rozpoczynano od dawki 5 mg (tabletka do żucia) u dzieci w wieku poniżej 10 lat. U dzieci w wieku 10 lat i powyżej rozpoczęto podawanie atorwastatyny (raz na dobę) od dawki 10 mg. U wszystkich dzieci można było zwiększać dawkę, w celu osiągnięcia 21}

Wyniki badania przedstawione w tabeli poniżej pokazują znaczące obniżenie poziomów lipidów:

Co ważne, dane te wykazały brak działania leku na którykolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost, waga, BMI, stadium Tannera, ocena przez badacza całkowitego dojrzewania i rozwoju) u dzieci i młodzieży z HeFH otrzymujących leczenie atorwastatyną w ciągu 3 lat trwania badania.²²

W kolejnym podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni, a następnie przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę.²³

Schemat dawkowania:

• Początkowa dawka 10 mg atorwastatyny raz na dobę przez pierwsze 4 tygodnie
• Jeśli stężenie LDL-C wynosiło > 3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg

Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81–6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania. ^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.”>24}

W dodatkowym badaniu porównującym atorwastatynę i kolestypol u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).<sup data-drug="Atorvastatin Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p25

W badaniu stosowania produktu leczniczego w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na produkt leczniczy (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata, a stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.²⁶

Długoterminowa skuteczność leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, prowadząca do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności u dorosłych, nie została jednak jednoznacznie ustalona.²⁷

Warto dodać, że Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w określonych grupach wiekowych i jednostkach chorobowych:²⁸

• U dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii
• U dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu:
  • homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej
  • hipercholesterolemii mieszanej
  • hipercholesterolemii pierwotnej
  • prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych