Właściwości farmakodynamiczne
Astmodil 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne montelukastu

Montelukast, substancja czynna leku Astmodil, należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych do stosowania ogólnego, antagonista receptora leukotrienowego (kod ATC: R03DC03). ¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami wykazującymi silne działanie prozapalne, uwalnianymi z różnych komórek, w szczególności z komórek tucznych i granulocytów kwasochłonnych (eozynofilów). Te mediatory odgrywają istotną rolę w patogenezie astmy poprzez wiązanie się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT). ²

Receptory CysLT typu – 1 (CysLT1) występują w drogach oddechowych człowieka, głównie w komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych i makrofagach, a także w innych komórkach prozapalnych (eozynofile, komórki macierzyste szpiku). CysLT mają udokumentowany związek z patofizjologią astmy oraz alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. ³

W astmie oskrzelowej, działania zależne od leukotrienów obejmują:

• skurcz oskrzeli – prowadzący do zwężenia dróg oddechowych
• wzmożone wydzielanie śluzu – utrudniające przepływ powietrza
• zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych – nasilającą obrzęk
• napływ granulocytów kwasochłonnych – nasilających reakcję zapalną

⁴

W alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa, leukotrieny cysteinylowe są uwalniane z błony śluzowej po ekspozycji na alergen, zarówno we wczesnej, jak i późnej fazie reakcji alergicznej, co wiąże się bezpośrednio z objawami zapalenia. Badania prowokacyjne z donosowym podaniem CysLT wykazały nasilenie niedrożności przewodów nosowych i objawów zatkania nosa. ⁵

Montelukast jest związkiem o wysokim powinowactwie i selektywności do receptora CysLT1, z którym wiąże się po podaniu doustnym. Badania kliniczne potwierdziły, że już małe dawki montelukastu (5 mg) skutecznie hamują skurcz oskrzeli wywołany inhalacją LTD4. Efekt rozszerzenia oskrzeli występuje w ciągu 2 godzin od podania doustnego leku. Co istotne, działanie rozszerzające oskrzela β-agonistów jest wzmacniane przez montelukast. ⁶

Wpływ na markery zapalenia

Leczenie montelukastem powoduje hamowanie zarówno wczesnej jak i późnej fazy skurczu oskrzeli po ekspozycji na alergen. Montelukast wykazuje znaczący wpływ na zmniejszenie liczby eozynofilów, co zostało potwierdzone w różnych badaniach klinicznych:

• zmniejsza liczbę granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i dzieci
• redukuje liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzonych w plwocinie)
• efekt zmniejszenia liczby eozynofilów koreluje z kliniczną poprawą kontroli astmy

⁷

Skuteczność kliniczna u dorosłych

W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów, montelukast w dawce 10 mg podawany raz na dobę wykazał istotne korzyści kliniczne w porównaniu z placebo:

• znacząca poprawa porannej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) o 10,4% wobec 2,7% w grupie placebo
• zwiększenie porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) o 24,5 l/min w porównaniu do 3,3 l/min w grupie placebo
• zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonistów o 26,1% wobec 4,6% w grupie kontrolnej
• znamienne zmniejszenie dziennych i nocnych objawów astmy zgłaszanych przez pacjentów

⁸

Terapia skojarzona z glikokortykosteroidami

Badania kliniczne potwierdziły, że montelukast zapewnia dodatkowe korzyści kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu z wziewnymi glikokortykosteroidami. Terapia skojarzona montelukastu z beklometazonem w postaci wziewnej wykazała:

• poprawę FEV1 o 5,43% w porównaniu do 1,04% przy monoterapii beklometazonem
• redukcję zużycia β-agonisty o 8,70% w porównaniu do wzrostu o 2,64% przy monoterapii beklometazonem

⁹

W porównaniu z beklometazonem podawanym wziewnie (200 µg dwa razy na dobę), montelukast wykazał szybszą reakcję początkową na leczenie, jednak w 12-tygodniowej obserwacji beklometazon zapewnił wyższą średnią skuteczność terapeutyczną:

Warto podkreślić, że u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem (około 42%) uzyskano podobną kliniczną odpowiedź jak u 50% pacjentów leczonych beklometazonem, tj. poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej. ¹⁰

Skuteczność w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa

Przeprowadzono badanie kliniczne oceniające skuteczność montelukastu w leczeniu objawów sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u pacjentów w wieku ≥15 lat z współistniejącą astmą. Montelukast w dawce 10 mg podawany raz na dobę wykazał statystycznie znamienną poprawę w dobowej ocenie objawów zapalenia błony śluzowej nosa w porównaniu z placebo, w tym:

• redukcję objawów nosowych występujących w ciągu dnia (przekrwienie błony śluzowej nosa, wodnisty wyciek, kichanie, swędzenie nosa)
• zmniejszenie objawów nocnych (przekrwienie błony śluzowej nosa po przebudzeniu, trudności w zasypianiu, zmniejszenie liczby przebudzeń w nocy)

Zarówno w ogólnej ocenie pacjentów, jak i lekarzy, poprawa objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa była istotna statystycznie w porównaniu z placebo. ¹¹

Skuteczność kliniczna u dzieci

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-14 lat, montelukast w dawce 5 mg na dobę wykazał w porównaniu z placebo:

• znaczącą poprawę czynności układu oddechowego – wzrost FEV1 o 8,71% wobec 4,16% w grupie placebo
• zwiększenie porannego PEFR o 27,9 l/min w porównaniu do 17,8 l/min w grupie placebo
• zmniejszenie zużycia doraźnie podawanego β-agonisty o 11,7% wobec wzrostu o 8,2% w grupie placebo

¹²

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

W 12-tygodniowym badaniu u dorosłych pacjentów montelukast wykazał znamienne zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli:

• maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% w grupie montelukastu wobec 32,40% w grupie placebo
• czas powrotu FEV1 do wartości ±5% wartości wyjściowej wynosił 44,22 min w grupie montelukastu wobec 60,64 min w grupie placebo

Podobne działanie ochronne wykazano w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-14 lat:

• maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 18,27% w grupie montelukastu wobec 26,11% w grupie placebo
• czas powrotu FEV1 do wartości ±5% wartości wyjściowej wynosił 17,76 min w grupie montelukastu wobec 27,98 min w grupie placebo

W obu badaniach działanie leku oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę. ¹³

Skuteczność u pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i udokumentowaną nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i/lub doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem wykazało znaczące korzyści w porównaniu z placebo:

• poprawa FEV1 o 8,55% wobec spadku o 1,74% w grupie placebo
• zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty o 27,78% wobec wzrostu o 2,09% w grupie placebo

¹⁴