Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Astmodil

Montelukast, substancja czynna leku Astmodil, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Dane te obejmują ocenę toksyczności ogólnej, wpływu na rozrodczość, potencjału mutagennego i rakotwórczego oraz innych istotnych parametrów bezpieczeństwa.¹

Badania toksyczności ogólnej

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na modelach zwierzęcych obserwowano nieznaczne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych surowicy. Wśród nich znalazły się zmiany w aktywności aminotransferazy alaninowej oraz stężeniach glukozy, fosforu i triglicerydów. Te zmiany biochemiczne wystąpiły przy ekspozycji na lek przekraczającej 17-krotnie poziom osiągany po podaniu dawki klinicznej u ludzi.^{17 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż zazwyczaj stosowana dawka kliniczna.”>2}

Kliniczne objawy toksyczności u zwierząt obejmowały:

• Zwiększone wydzielanie śliny – obserwowane przy wysokich dawkach leku
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe – manifestujące się nieregularnościami pracy przewodu pokarmowego
• Luźne stolce – będące objawem wpływu leku na perystaltykę jelit
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej – wskazujące na wpływ na gospodarkę wodno-elektrolitową

U małp efekty toksyczne zaobserwowano przy dawkach od 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 232 razy większej niż ta osiągana po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.³

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej, po podaniu jednorazowej dawki montelukastu wynoszącej do 5000 mg/kg masy ciała myszom i szczurom, nie odnotowano żadnych przypadków zgonów. Dawka ta odpowiada 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² u szczurów, co przewyższa 25 000-krotnie zalecaną dawkę dobową u dorosłych pacjentów (przy założeniu masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg).⁴

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Montelukast był przedmiotem szczegółowych badań oceniających jego wpływ na płodność i rozrodczość zwierząt laboratoryjnych. Badania te wykazały, że substancja nie wpływa na płodność ani zdolność do reprodukcji w dawkach powodujących ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż po zastosowaniu dawki klinicznej.⁵

W badaniach płodności u samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (co powodowało ponad 69-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna) zaobserwowano niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa.⁶

Badania na królikach wykazały zwiększoną częstość występowania niepełnego tworzenia się kości w porównaniu z grupą kontrolną przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono takich nieprawidłowości rozwojowych.⁷

Badania farmakokinetyczne potwierdziły, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka zwierząt laboratoryjnych, co ma znaczenie w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁸

Potencjał fototoksyczny

Przeprowadzono również ocenę potencjalnego działania fototoksycznego montelukastu. W dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę u myszy (narażenie ogólnoustrojowe około 200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazano działania fototoksycznego podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym.^{200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>9}

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Szereg badań przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo wykazał, że montelukast nie ma działania mutagennego. Dodatkowo, nie stwierdzono działania rakotwórczego w długoterminowych badaniach na gryzoniach, co wskazuje na bezpieczeństwo długotrwałego stosowania leku pod względem ryzyka karcynogenezy.¹⁰