Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Asduter 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Asduter 10 mg

W toku kompleksowych badań przedklinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania arypiprazolu zgromadzono szereg danych nieklinicznych. Wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka związane ze stosowaniem tego leku.¹

Toksyczność po dawkach wielokrotnych

Podczas badań przedklinicznych istotne działania toksyczne obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek lub przy poziomie narażenia znacząco przekraczających maksymalne dawki lub ekspozycję występującą u ludzi. Wskazuje to, że potencjalne działania toksyczne są ograniczone lub nie występują w warunkach klinicznych.²

Do obserwowanych efektów toksycznych należał zależny od dawki wpływ na nadnercza u szczurów, którym podawano arypiprazol przez 104 tygodnie w dawkach od 20 do 60 mg/kg mc./dobę. Obserwowano gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych nadnerczy. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

Potencjał rakotwórczy

U samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc./dobę stwierdzono zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy, a także skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Największa ekspozycja nie powodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji występującej u ludzi po stosowaniu zalecanej dawki.⁴

Kamica żółciowa

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 do 125 mg/kg mc./dobę, obserwowano występowanie kamicy żółciowej będącej następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej na podstawie przeliczenia mg/m² powierzchni ciała.⁵

Co istotne, stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.⁶

Badania u młodych zwierząt

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej przeprowadzonych u młodych szczurów i psów profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój.⁷

Genotoksyczność

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują jednoznacznie, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych.⁸

Wpływ na płodność i rozwój

W przeprowadzonych badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję arypiprazol nie zaburzał płodności.⁹ Stwierdzono natomiast toksyczny wpływ na rozwój, obejmujący:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)¹⁰
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów¹¹
• Podobne efekty toksyczne u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi¹²

Dodatkowo toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój, co może wskazywać na powiązanie między toksycznością matczyną a efektami rozwojowymi.¹³

Zestawienie głównych danych przedklinicznych