Właściwości farmakodynamiczne
Asduter 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne arypiprazolu

Arypiprazol należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwpsychotyczne, sklasyfikowany pod kodem ATC: N05AX12. Substancja ta wykazuje złożony mechanizm działania i szerokie spektrum powinowactwa do różnych receptorów, co przekłada się na jego skuteczność w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I.¹

Mechanizm działania i właściwości receptorowe

Skuteczność terapeutyczna arypiprazolu w schizofrenii i zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I wynika z jego unikalnego profilu farmakologicznego. Mechanizm działania opiera się na skojarzonym działaniu częściowo agonistycznym w stosunku do receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5-HT1A oraz działaniu antagonistycznym wobec receptora serotoninowego 5-HT2A.²

W badaniach na modelach zwierzęcych potwierdzono dualistyczne właściwości arypiprazolu. Wykazano jego antagonistyczne działanie na zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej oraz właściwości agonistyczne na modelu hipoaktywności dopaminergicznej.³

W warunkach in vitro arypiprazol charakteryzuje się zróżnicowanym powinowactwem do receptorów:

• Silne powinowactwo do:
  • receptorów dopaminowych D2 i D3
  • receptorów serotoninowych 5-HT1A i 5-HT2A
• Umiarkowane powinowactwo do:
  • receptorów dopaminowych D4
  • receptorów serotoninowych 5-HT2C i 5-HT7
  • receptorów adrenergicznych alfa-1
  • receptorów histaminowych H1

Arypiprazol wykazuje również umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, nie posiada natomiast istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Ta rozległa interakcja z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych tłumaczy niektóre dodatkowe właściwości kliniczne tego leku.⁴

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej wykazały, że arypiprazol podawany zdrowym osobom w dawkach od 0,5 do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie.⁵

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Badania kliniczne u dorosłych ze schizofrenią

Krótkoterminowe badania kliniczne obejmujące 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią i objawami pozytywnymi lub negatywnymi wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę objawów psychotycznych niż placebo. Badania te miały charakter kontrolowany placebo i trwały od 4 do 6 tygodni.⁶

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu potwierdzona została w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą haloperydol. Wykazano, że odsetek pacjentów, u których utrzymano dobrą reakcję na lek przez 52 tygodnie, był podobny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Co istotne, znacząco większa grupa pacjentów ukończyła badanie w grupie stosującej arypiprazol (43%) w porównaniu do grupy leczonej haloperydolem (30%).⁷

Ocena drugorzędowych punktów końcowych, w tym wyniki w skali PANSS oraz w skali oceny depresji Montgomery-Åsberg (MADRS), potwierdziły istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁸

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dorosłych pacjentów z ustabilizowaną, przewlekłą schizofrenią, arypiprazol wykazał znaczące zmniejszenie częstości nawrotów w porównaniu z placebo (34% w grupie leczonej arypiprazolem vs 57% w grupie placebo).⁹

Wpływ na masę ciała i parametry metaboliczne

Badania kliniczne wykazały, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała. W kontrolowanym 26-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą porównującym arypiprazol z olanzapiną u pacjentów ze schizofrenią, istotnie mniejsza liczba pacjentów leczonych arypiprazolem wykazała znaczący przyrost masy ciała. Przyrost o co najmniej 7% w stosunku do masy początkowej (co odpowiada przyrostowi o co najmniej 5,6 kg przy średniej masie początkowej około 80,5 kg) obserwowano u 13% pacjentów w grupie arypiprazolu (n=18) w porównaniu do 33% pacjentów w grupie olanzapiny (n=45).¹⁰

Zbiorcza analiza wyników badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w profilu lipidowym, w tym stężeniach cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu HDL i LDL.¹¹

Wpływ na stężenie prolaktyny

W kompleksowej ocenie stężenia prolaktyny w trakcie badań klinicznych arypiprazolu, obejmującej 28 242 pacjentów, wykazano niską częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny (0,3%), porównywalną z placebo (0,2%). W przypadku wystąpienia hiperprolaktynemii u pacjentów leczonych arypiprazolem, mediana czasu do jej pojawienia się wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania 34 dni.¹²

Co ciekawe, zaobserwowano również przypadki hipoprolaktynemii (zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy) u 0,4% pacjentów otrzymujących arypiprazol w porównaniu do 0,02% w grupie placebo. Mediana czasu do wystąpienia obniżonego stężenia prolaktyny wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania tego stanu 194 dni.¹³

Skuteczność w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym

Epizody maniakalne u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych lub mieszanych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w szeregu badań klinicznych:

• Dwa 3-tygodniowe badania kontrolowane placebo z zastosowaniem zmiennej dawki wykazały znaczącą przewagę arypiprazolu nad placebo w redukcji objawów maniakalnych u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym. Badania obejmowały pacjentów z objawami psychotycznymi lub bez nich oraz pacjentów z szybką zmianą fazy lub bez.¹⁴
• W 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo ze stałą dawką arypiprazolu nie wykazano przewagi tego leku nad placebo.¹⁵
• Dwa 12-tygodniowe badania kontrolowane placebo oraz substancją aktywną (lit lub haloperydol) wykazały większą skuteczność arypiprazolu w porównaniu do placebo w 3. tygodniu, z podobną skutecznością jak lit lub haloperydol w 12. tygodniu. W 12. tygodniu arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol.¹⁶

Arypiprazol wykazał również skuteczność jako terapia dodana do litu lub walproinianu. W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem, dodanie arypiprazolu skuteczniej zapobiegało objawom maniakalnym niż monoterapia litem lub walproinianem.¹⁷

Zapobieganie nawrotom u dorosłych

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach:

• W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przedłużonym o 74 tygodnie, u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie leczenia arypiprazolem, lek ten był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotom manii. Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁸
• W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję (wyniki ≤12 w skalach YMRS i MADRS) podczas leczenia skojarzonego arypiprazolem z litem lub walproinianem przez 12 tygodni, terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała 46% redukcję ryzyka nawrotu choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54) i 65% redukcję ryzyka nawrotu manii (współczynnik ryzyka 0,35) w porównaniu z monoterapią litem lub walproinianem. Nie wykazano jednak przewagi w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁹

W tym drugim badaniu wykazano również przewagę terapii skojarzonej z arypiprazolem nad placebo w drugorzędowym punkcie oceny – skali ogólnego wrażenia klinicznego CGI-BP (nasilenie choroby – mania).²⁰

Szczegółowa analiza podgrup w 52-tygodniowym badaniu wykazała, że współczynniki nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju w terapii skojarzonej wynosiły: 16% dla arypiprazolu z litem oraz 18% dla arypiprazolu z walproinianem, w porównaniu do 45% dla placebo z litem i 19% dla placebo z walproinianem.²¹

Skuteczność kliniczna w populacji pediatrycznej

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu u młodzieży ze schizofrenią została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 302 pacjentów w wieku 13-17 lat z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. Wykazano statystycznie istotną przewagę arypiprazolu nad placebo w redukcji objawów psychotycznych.²²

Utrzymywanie się efektu terapeutycznego obserwowano w 26-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, gdzie w analizie podgrupy pacjentów w wieku 15-17 lat odnotowano utrzymanie działania u 74% całkowitej populacji badanej.²³

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu została potwierdzona w badaniu z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwającym od 60 do 89 tygodni. W grupie młodzieży ze schizofrenią (n=146, wiek 13-17 lat) zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w odsetku nawrotów objawów psychotycznych: 19,39% w grupie arypiprazolu w porównaniu do 37,5% w grupie placebo (współczynnik ryzyka HR 0,461; 95% CI: 0,242-0,879).²⁴

Analiza w podgrupach wiekowych wykazała, że współczynnik ryzyka wynosił 0,495 dla uczestników w wieku 13-14 lat oraz 0,454 dla uczestników w wieku 15-17 lat. Jednak ocena w młodszej grupie (13-14 lat) była mniej precyzyjna ze względu na mniejszą liczebność pacjentów (arypiprazol, n=29; placebo, n=12), a szeroki przedział ufności (0,151-1,628) uniemożliwiał wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Natomiast w grupie 15-17 lat (arypiprazol, n=69; placebo, n=36) przedział ufności (95% CI: 0,242-0,879) pozwalał na potwierdzenie skuteczności leczenia.²⁵

Epizody maniakalne u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u dzieci i młodzieży oceniono w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 pacjentów w wieku 10-17 lat. Pacjenci spełniali kryteria DSM-IV dla epizodów maniakalnych lub mieszanych z objawami psychotycznymi lub bez, a wyjściowy wynik w skali manii Younga (Y-MRS) wynosił ≥20.²⁶

Arypiprazol wykazał istotną przewagę nad placebo w zakresie zmiany wyniku Y-MRS od wartości wyjściowej w 4. i 12. tygodniu badania. W analizie post-hoc stwierdzono, że przewaga nad placebo była wyraźniejsza u pacjentów ze współistniejącym ADHD (n=139) w porównaniu do pacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano różnicy względem placebo.²⁷

Do najczęstszych działań niepożądanych występujących podczas leczenia arypiprazolem w dawce 30 mg należały: zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) i nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo.²⁸

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat badano w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (jedno ze zmienną dawką 2-15 mg/dobę, drugie ze stałymi dawkami 5, 10 lub 15 mg/dobę) oraz jednym 52-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby. We wszystkich badaniach dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, zwiększając po tygodniu do 5 mg/dobę, a następnie w odstępach tygodniowych o 5 mg/dobę do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat.²⁹

Arypiprazol wykazał statystycznie istotną większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ang. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Należy jednak podkreślić, że nie ustalono jednoznacznie klinicznego znaczenia tej obserwacji.³⁰

Profil bezpieczeństwa w tych badaniach obejmował przyrost masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny. Badania wykazały niskie stężenie prolaktyny u znaczącego odsetka pacjentów: u 58,7% dziewcząt (27/46) i 86,6% chłopców (258/298) leczonych arypiprazolem. W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.³¹

Przeprowadzono również długoterminowe badanie podtrzymujące kontrolowane placebo, w którym po 13-26 tygodniach stabilizacji arypiprazolem (dawki 2-15 mg/dobę) pacjenci z trwałą odpowiedzią albo kontynuowali leczenie arypiprazolem, albo otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w 16. tygodniu wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu i 52% dla grupy placebo (współczynnik ryzyka nawrotu 0,57, różnica nieistotna statystycznie).³²

W czasie całego badania obserwowano istotny przyrost masy ciała. W fazie stabilizacji (do 26 tygodni) średni przyrost wynosił 3,2 kg, a w drugiej fazie (16 tygodni) odnotowano dalszy przyrost o średnio 2,2 kg w grupie arypiprazolu, w porównaniu do 0,6 kg w grupie placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, z drgawkami stanowiącymi 6,5% przypadków.³³

Tiki związane z zespołem Tourette’a

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a została oceniona w dwóch badaniach klinicznych:

• 8-tygodniowe, randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obejmujące 99 pacjentów leczonych arypiprazolem i 44 otrzymujących placebo, w wieku 7-17 lat. Stosowano stałe dawki zależne od masy ciała, od 5 mg/dobę do 20 mg/dobę, z dawką początkową 2 mg. Pacjenci mieli średni wyjściowy wynik 30 na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS). Grupa leczona arypiprazolem wykazała znaczącą poprawę mierzoną zmianą wyniku TTS-YGTSS od wartości wyjściowej do 8. tygodnia o 13,35 w grupie małej dawki (5 lub 10 mg) i 16,94 w grupie dużej dawki (10 lub 20 mg), w porównaniu do poprawy o 7,09 w grupie placebo.³⁴
• 10-tygodniowe randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo w Korei Południowej, obejmujące 32 pacjentów leczonych arypiprazolem i 29 otrzymujących placebo, w wieku 6-18 lat. Stosowano zmienne dawki od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę, z dawką początkową 2 mg. Pacjenci mieli średni wyjściowy wynik 29 na skali TTS-YGTSS. Grupa leczona arypiprazolem wykazała poprawę mierzoną zmianą wyniku TTS-YGTSS o 14,97 od wartości wyjściowej do 10. tygodnia, w porównaniu do poprawy o 9,62 w grupie placebo.³⁵

W obu badaniach nie określono klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę wielkość efektu terapeutycznego w porównaniu do istotnego efektu placebo oraz niejasne konsekwencje dla funkcjonowania psychospołecznego. Brakuje również długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.³⁶

Należy również zaznaczyć, że Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.³⁷