Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji – Aprepitant Aurovitas

Aprepitant Aurovitas (125 mg/80 mg) jest złożonym związkiem pod względem farmakokinetycznym, wykazującym wielokierunkowy wpływ na enzymy metabolizujące leki. Stanowi substrat dla CYP3A4, a jednocześnie działa jako umiarkowany inhibitor oraz induktor tego enzymu. Dodatkowo pełni funkcję induktora CYP2C9 oraz wpływa na proces glukuronidacji. Te właściwości determinują złożony profil interakcji z innymi lekami.¹

Wpływ na CYP3A4

Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, aprepitant może znacząco zwiększać stężenia osoczowe substancji metabolizowanych przez ten enzym. Całkowite stężenie doustnie podawanych substratów CYP3A4 może wzrosnąć nawet trzykrotnie podczas standardowego 3-dniowego schematu leczenia. Efekt jest mniej nasilony w przypadku substratów podawanych drogą dożylną.²

Przeciwwskazane połączenia lekowe

Ze względu na hamowanie CYP3A4, przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie Aprepitant Aurovitas z następującymi lekami:

• Pimozyd – lek przeciwpsychotyczny
• Terfenadyna – lek przeciwhistaminowy
• Astemizol – lek przeciwhistaminowy
• Cyzapryd – lek prokinetyczny

Podwyższone stężenia tych substancji mogą prowadzić do poważnych lub zagrażających życiu reakcji, w tym groźnych zaburzeń rytmu serca.³

Interakcje z kortykosteroidami

Szczególnie istotne są interakcje z kortykosteroidami, które stanowią podstawę wielu schematów przeciwwymiotnych:

Deksametazon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu Aprepitant Aurovitas w schemacie 125 mg/80 mg, dawkę doustną deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. W badaniach klinicznych wykazano, że aprepitant zwiększał AUC deksametazonu 2,2-krotnie w 1. i 5. dniu terapii.⁴

Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu Aprepitant Aurovitas konieczne jest zmniejszenie dawki metyloprednizolonu – o około 25% przy podaniu dożylnym oraz o około 50% przy podaniu doustnym. Badania wykazały, że aprepitant zwiększał AUC metyloprednizolonu 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w 3. dniu. Dodatkowo należy uwzględnić, że podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu, AUC tego leku może ulec zmniejszeniu w późniejszym okresie (w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia aprepitantem) ze względu na indukcję CYP3A4.⁵

Interakcje z lekami chemioterapeutycznymi

W badaniach farmakokinetycznych nie wykazano istotnego wpływu aprepitantu na farmakokinetykę docetakselu i winorelbiny podawanych dożylnie. Jednakże, biorąc pod uwagę silniejszy wpływ aprepitantu na farmakokinetykę doustnych substratów CYP3A4 w porównaniu do podawanych dożylnie, nie można wykluczyć interakcji z doustnymi chemioterapeutykami metabolizowanymi przez CYP3A4, takimi jak etopozyd czy winorelbina.⁶

Po wprowadzeniu aprepitantu do obrotu obserwowano występowanie objawów neurotoksyczności, które mogą być działaniem niepożądanym ifosfamidu, podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i ifosfamidu.⁷

Interakcje z immunosupresantami

Podczas 3-dniowego schematu leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV) może dojść do przejściowego, umiarkowanego zwiększenia, a następnie łagodnego spadku ekspozycji na immunosupresanty metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporynę, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Ze względu na krótki czas trwania 3-dniowego schematu i ograniczone zmiany w ekspozycji, nie zaleca się zmniejszania dawki immunosupresantów podczas jednoczesnego stosowania z aprepitantem.⁸

Należy jednak zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu z doustnymi lekami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna.⁹

Interakcje z benzodiazepinami

Podczas jednoczesnego stosowania produktu Aprepitant Aurovitas z midazolamem lub innymi benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam) może dojść do zwiększenia stężenia benzodiazepin w osoczu.¹⁰

Midazolam: Aprepitant zwiększał AUC midazolamu (podawanego doustnie) 2,3-krotnie w 1. dniu oraz 3,3-krotnie w 5. dniu terapii. W przypadku podania dożylnego midazolamu, aprepitant zwiększał jego AUC o 25% w 4. dniu, natomiast zmniejszał AUC o 19% w 8. dniu oraz o 4% w 15. dniu. W innym badaniu, pojedyncza dawka aprepitantu (125 mg) zwiększała AUC midazolamu podawanego dożylnie 1,5-krotnie.¹¹

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Podczas stosowania i przez 28 dni po podaniu produktu Aprepitant Aurovitas może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki aprepitantu należy stosować dodatkowo alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji.¹²

W badaniu klinicznym wykazano, że aprepitant (w połączeniu z ondansetronem i deksametazonem) powodował obniżenie najniższych wartości stężenia etynyloestradiolu o 64% i obniżenie najniższych wartości stężenia noretyndronu o 60% pomiędzy 9. a 21. dniem cyklu.¹³

Indukcja enzymatyczna przez aprepitant

Jako łagodny induktor CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji, aprepitant może zmniejszać stężenia substratów tych enzymów w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Efekt ten ujawnia się zwykle po zakończeniu 3-dniowego schematu leczenia. Dla substratów CYP2C9 i CYP3A4 indukcja jest przemijająca, a maksymalny efekt osiągany jest w 3-5 dni po zakończeniu terapii aprepitantem. Działanie to utrzymuje się przez kilka dni, a następnie stopniowo zmniejsza się i przestaje być klinicznie znaczące przed upływem dwóch tygodni od zakończenia leczenia.¹⁴

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji metabolizowanych przez CYP2C9 w okresie leczenia aprepitantem oraz przez 2 tygodnie po jego zakończeniu.¹⁵

Interakcje z warfaryną

U pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia produktem Aprepitant Aurovitas i przez 2 tygodnie po każdej 3-dniowej kuracji. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników przyjmujących długotrwale warfarynę nie stwierdzono wpływu aprepitantu na AUC R(+) lub S(-) warfaryny w osoczu w 3. dniu leczenia, jednak odnotowano zmniejszenie stężenia minimalnego S(-) warfaryny (substratu CYP2C9) o 34%, czemu towarzyszyło zmniejszenie INR o 14% po 5 dniach od zakończenia terapii.¹⁶

Interakcje z tolbutamidem

Aprepitant zmniejszał AUC tolbutamidu (substrat CYP2C9) o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu oraz o 15% w 15. dniu, gdy tolbutamid podawano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg przed zastosowaniem 3-dniowego schematu podawania aprepitantu oraz w dniach 4., 8. i 15.¹⁷

Wpływ innych leków na farmakokinetykę aprepitantu

Podczas jednoczesnego stosowania produktu Aprepitant Aurovitas z inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz inhibitory proteazy) należy zachować ostrożność, ponieważ może to prowadzić do wielokrotnego zwiększenia stężenia aprepitantu w osoczu.¹⁸

Z kolei należy unikać jednoczesnego podawania aprepitantu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital), gdyż może to prowadzić do zmniejszenia stężenia aprepitantu w osoczu i redukcji jego skuteczności.¹⁹

Nie zaleca się również jednoczesnego podawania produktu Aprepitant Aurovitas z produktami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum), które jest znanym induktorem CYP3A4.²⁰

Ketokonazol i ryfampicyna

W badaniach wykazano, że ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4) podawany w dawce 400 mg na dobę przez 10 dni zwiększał AUC aprepitantu (po podaniu pojedynczej dawki 125 mg w 5. dniu) około 5-krotnie, wydłużając jednocześnie jego okres półtrwania około 3-krotnie.²¹

Z kolei ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) podawana w dawce 600 mg na dobę przez 14 dni powodowała zmniejszenie AUC aprepitantu (po podaniu pojedynczej dawki 375 mg w 9. dniu) aż o 91% oraz skrócenie średniego okresu półtrwania o 68%.²²

Interakcje z alkoholem

Choć w ChPL produktu Aprepitant Aurovitas brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji z alkoholem, należy wziąć pod uwagę następujące informacje:

• Alkohol może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z ośrodkowym układem nerwowym podczas leczenia aprepitantem
• Alkohol, podobnie jak aprepitant, jest metabolizowany przez enzymy systemu CYP, co stwarza potencjalne ryzyko interakcji na poziomie metabolicznym
• Spożywanie alkoholu podczas terapii przeciwwymiotnej może zmniejszać jej skuteczność i nasilać nudności i wymioty
• U pacjentów poddawanych chemioterapii alkohol może dodatkowo obciążać wątrobę, która jest już narażona na działanie cytostatyków i leków wspomagających

W związku z powyższym, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia produktem Aprepitant Aurovitas.

Tabela interakcji lekowych z produktem Aprepitant Aurovitas