Właściwości farmakokinetyczne
Aprepitant Aurovitas 125 mg/80 mg

Właściwości farmakokinetyczne aprepitantu

Aprepitant wykazuje farmakokinetykę nieliniową, co oznacza, że zarówno klirens, jak i bezwzględna dostępność biologiczna ulegają zmniejszeniu wraz ze zwiększeniem dawki leku. Ta nieliniowość jest istotna w całym zakresie dawek stosowanych klinicznie.¹

Wchłanianie leku

Średnia bezwzględna biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym wynosi 67% dla kapsułek 80 mg oraz 59% dla kapsułek 125 mg. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 4 godzinach od podania (tmax). Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie leku jest pokarm – po podaniu kapsułki ze standardowym śniadaniem o wartości energetycznej około 800 kcal obserwuje się zwiększenie AUC aprepitantu o maksymalnie 40%, jednak zmiana ta nie jest uznawana za klinicznie znamienną.²

Nieliniowość farmakokinetyki aprepitantu objawia się tym, że u młodych zdrowych osób dorosłych zwiększenie AUC0-∞ jest o 26% większe niż proporcjonalne do dawki w zakresie dawek pojedynczych od 80 mg do 125 mg, przyjmowanych po jedzeniu.³

Po zastosowaniu typowego schematu dawkowania, czyli podaniu doustnej dawki 125 mg produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę w 2. i 3. dniu, wartości AUC0-24godz. (średnia±odchylenie standardowe) wynoszą odpowiednio 19,6±2,5 μg • godz./ml oraz 21,2±6,3 μg • godz./ml w 1. i 3. dniu. Stężenia maksymalne (Cmax) wynoszą odpowiednio 1,6±0,36 μg/ml oraz 1,4±0,22 μg/ml w 1. i 3. dniu.⁴

Dystrybucja leku

Aprepitant charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, osiągającym średnio 97%. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi u ludzi około 66 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku w tkankach organizmu.⁵

Metabolizm leku

Aprepitant podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie. Przeprowadzone badania z użyciem znakowanego radioaktywnie [14C]-fosaprepitantu (prekursora aprepitantu) wykazały, że po 72 godzinach od podania pojedynczej dawki 100 mg, sam aprepitant stanowi jedynie około 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu, co potwierdza obecność znacznej ilości metabolitów.⁶

W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu. Proces metabolizmu przebiega głównie poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych. Powstałe metabolity charakteryzują się słabym działaniem farmakologicznym.⁷

Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że aprepitant jest metabolizowany głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP1A2 oraz CYP2C19.⁸

Eliminacja leku

Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity leku są wydalane zarówno z moczem, jak i poprzez wydzielanie z żółcią do stolca. Badania z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie [14C]-fosaprepitantu u osób zdrowych wykazały, że po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg, 57% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 45% w stolcu.⁹

Klirens osoczowy aprepitantu wykazuje zależność od dawki i ulega zmniejszeniu przy zwiększeniu dawki. W zakresie dawek terapeutycznych klirens wynosi od 60 do 72 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej waha się od 9 do 13 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku ≥65 lat, po podaniu doustnym dawki pojedynczej 125 mg aprepitantu w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę w dniach od 2. do 5., zaobserwowano zwiększenie AUC0-24godz. o 21% w 1. dniu oraz o 36% w 5. dniu w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Maksymalne stężenie (Cmax) było większe o 10% w 1. dniu oraz o 24% w 5. dniu. Różnice te nie są jednak uznawane za klinicznie znamienne, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas u pacjentów w podeszłym wieku.¹¹

Różnice związane z płcią

Po podaniu doustnym aprepitantu w dawce pojedynczej 125 mg, maksymalne stężenie (Cmax) jest o 16% większe u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu u kobiet jest o 25% krótszy w porównaniu z mężczyznami, natomiast czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) jest zbliżony u obu płci. Różnice te nie są uznawane za klinicznie istotne, dlatego dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta nie jest konieczne.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Łagodne zaburzenie czynności wątroby (klasa A wg klasyfikacji Child-Pugh) nie wpływa na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w stopniu istotnym klinicznie, dlatego dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne.¹³

Na podstawie dostępnych danych nie można jednoznacznie określić wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) na farmakokinetykę aprepitantu. Brak jest danych klinicznych i farmakokinetycznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh).¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end stage renal disease) wymagających hemodializy, po podaniu aprepitantu w dawce pojedynczej 240 mg zaobserwowano zmiany w farmakokinetyce leku:<sup data-drug="Aprepitant Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15

• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek AUC0-∞ całkowitej puli aprepitantu (zarówno w formie niezwiązanej, jak i związanej z białkami) zmniejszyło się o 21%, a Cmax zmniejszyło się o 32% w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁶
• U pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie, AUC0-∞ całej puli aprepitantu było zmniejszone o 42%, a Cmax zmniejszone o 32%.¹⁷

Ze względu na umiarkowane zmniejszenie stopnia wiązania aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobami nerek, AUC niezwiązanego aprepitantu (frakcji aktywnej farmakodynamicznie) nie różniło się znacząco od wartości obserwowanych u osób zdrowych. Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach po przyjęciu dawki leku nie miała istotnego wpływu na farmakokinetykę aprepitantu – w dializacie stwierdzono mniej niż 0,2% podanej dawki.¹⁸

W związku z powyższym nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie.¹⁹

Dzieci i młodzież

Stosowanie aprepitantu u dzieci i młodzieży charakteryzują następujące parametry farmakokinetyczne:

• U młodzieży (w wieku 12-17 lat) podczas 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w postaci kapsułek (125/80/80 mg), wartość AUC0-24godz. w 1. dniu wynosiła powyżej 17 μg • godz./ml, a stężenie minimalne (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia utrzymywało się powyżej 0,4 μg/ml u większości pacjentów. Średnie stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) wynosiło około 1,3 μg/ml w 1. dniu i występowało po około 4 godzinach.²⁰
• U pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat, podczas 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (3/2/2 mg/kg mc.), wartość AUC0-24godz. w 1. dniu wynosiła powyżej 17 μg • godz./ml, a stężenie minimalne (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia utrzymywało się powyżej 0,1 μg/ml u większości pacjentów. Mediana stężenia maksymalnego w osoczu (Cmax) wynosiła około 1,2 μg/ml w 1. dniu i występowała między 5 a 7 godziną po podaniu.²¹

Analiza farmakokinetyki populacyjnej aprepitantu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) wykazała, że płeć i rasa nie mają klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę leku.²²

Zależność między stężeniem leku a efektem farmakodynamicznym

Przeprowadzone badania z wykorzystaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET, ang. positron emission tomography) ze znacznikiem swoiście wiążącym się z receptorem NK1 dostarczyły cennych informacji na temat mechanizmu działania aprepitantu. Badania te, przeprowadzone z udziałem młodych zdrowych mężczyzn, wykazały, że aprepitant przenika do mózgu i łączy się z receptorami NK1 w sposób zależny zarówno od dawki, jak i od stężenia leku w osoczu.²³

Stwierdzono, że stężenia aprepitantu w osoczu, występujące po 3 dniach stosowania produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas u dorosłych według standardowego schematu dawkowania, powodują zajęcie ponad 95% receptorów NK1 w mózgu, co potwierdza wysoką skuteczność farmakologiczną leku.²⁴