Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Amlessa

Lek Amlessa, zawierający substancje czynne peryndopryl i amlodypinę, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym oceniającym bezpieczeństwo jego stosowania. Dane te obejmują ocenę toksyczności przewlekłej, potencjału mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję dla obu składników aktywnych.¹

Peryndopryl – ocena bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

W badaniach toksyczności przewlekłej peryndoprylu po podaniu doustnym, które przeprowadzono na szczurach i małpach, głównym organem docelowym była nerka. W narządzie tym obserwowano cechy uszkodzenia, jednakże o charakterze odwracalnym.²

Przeprowadzone badania potencjału mutagennego peryndoprylu, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, nie wykazały działania mutagennego substancji czynnej.³

W ocenie toksycznego wpływu na reprodukcję, którą przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych (szczury, myszy, króliki i małpy), nie stwierdzono potencjału embriotoksycznego ani teratogennego peryndoprylu. Należy jednak podkreślić, że inhibitory konwertazy angiotensyny jako grupa farmakologiczna mogą wywoływać działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego. Efekty te obejmują:⁴

• Zgon płodu
• Wady wrodzone u gryzoni i królików
• Zmiany w nerkach
• Zwiększenie umieralności około- i poporodowej

Długoterminowe badania na szczurach i myszach nie wykazały potencjału rakotwórczego peryndoprylu.⁵

Peryndopryl nie zaburzał płodności zarówno u samców, jak i u samic szczurów.⁶

Amlodypina – ocena bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono dwuletnie badania na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w pokarmie w stężeniach odpowiadających dziennym dawkom 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Badania te nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie amlodypiny. Warto podkreślić, że najwyższa stosowana dawka (dla myszy zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg/dobę w przeliczeniu na mg/m², a dla szczurów dwukrotnie większa) była bliska maksymalnej tolerowanej dawce dla myszy, ale nie dla szczurów.⁷

Potencjał mutagenny

Badania mutagenności amlodypiny nie wykazały skutków związanych ze stosowaniem leku, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.⁸

Wpływ na reprodukcję

Badania reprodukcyjne wykazały, że antagoniści wapnia, do których należy amlodypina, wykazują u kilku gatunków zwierząt działanie toksyczne na zarodek i/lub działanie teratogenne. Efekty te przejawiały się szczególnie w formie zniekształceń dystalnych części szkieletu.⁹

W badaniu wpływu na płodność szczurów, którym podawano amlodypinę (samcom przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed kryciem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (8-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/kg), nie zaobserwowano negatywnego wpływu na płodność.¹⁰

W innym badaniu, samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg). W tym przypadku zaobserwowano:¹¹

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości spermy
• Zmniejszenie liczby dojrzałych plemników
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Przeprowadzone badania rozrodczości na szczurach i myszach wykazały również, że amlodypina w dawkach około 50-krotnie większych niż maksymalne zalecane dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) powodowała:¹²

• Opóźniony termin porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność młodych

Przedstawione dane przedkliniczne stanowią podstawę oceny bezpieczeństwa stosowania leku Amlessa, zawierającego peryndopryl i amlodypinę, w praktyce klinicznej.¹³