Właściwości farmakodynamiczne
Amlessa 8 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Amlessa

Produkt leczniczy Amlessa należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki działające na układ renina-angiotensyna, preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia; kod ATC: C09BB04. Lek ten zawiera dwie substancje czynne: peryndopryl (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz amlodypinę (antagonista wapnia), które wywierają synergistyczne działanie w terapii nadciśnienia tętniczego i choroby wieńcowej.¹

Mechanizm działania peryndoprylu

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (konwertaza angiotensyny, ACE). Konwertaza, określana również jako kinaza, pełni funkcję egzopeptydazy umożliwiającej konwersję angiotensyny I do angiotensyny II wywołującej zwężenie naczyń krwionośnych. Jednocześnie enzym ten powoduje degradację bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnego heptapeptydu. Zahamowanie aktywności ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co skutkuje zwiększeniem aktywności reniny w osoczu (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego) oraz zmniejszeniem wydzielania aldosteronu.²

Ponieważ ACE inaktywuje bradykininę, zahamowanie tego enzymu powoduje zwiększenie aktywności zarówno krążących, jak i miejscowych układów kalikreina-kinina, a także aktywację układu prostaglandyn. Ten mechanizm może przyczyniać się do działania hipotensyjnego inhibitorów ACE oraz być częściowo odpowiedzialny za niektóre działania niepożądane, takie jak kaszel.³

Czynnym metabolitem peryndoprylu jest peryndoprylat, podczas gdy pozostałe metabolity nie wykazują działania hamującego ACE w warunkach in vitro.⁴

Działanie peryndoprylu w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl jest skuteczny we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Prowadzi do obniżenia zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, w pozycji leżącej oraz stojącej.⁵

Mechanizm działania peryndoprylu polega na zmniejszeniu obwodowego oporu naczyniowego, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. W rezultacie zwiększa się obwodowy przepływ krwi, bez wpływu na częstość akcji serca. Jednocześnie zazwyczaj zwiększa się przepływ krwi przez nerki, natomiast współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) pozostaje na ogół niezmieniony.⁶

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu występuje po 4 do 6 godzinach od podania pojedynczej dawki i utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny, przy czym minimalne działanie stanowi około 87-100% działania maksymalnego. Obniżenie ciśnienia tętniczego następuje szybko. U pacjentów reagujących na leczenie normalizacja ciśnienia osiągana jest w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji. Przerwanie leczenia nie powoduje efektu z odbicia.⁷

Peryndopryl wykazuje również korzystny wpływ na strukturę serca i naczyń, zmniejszając przerost lewej komory serca. Ponadto lek ten ma potwierdzone działanie rozszerzające naczynia krwionośne, poprawia elastyczność dużych tętnic oraz zmniejsza stosunek grubości ściany do światła naczynia w małych tętnicach.⁸

Skuteczność peryndoprylu w stabilnej chorobie wieńcowej

Skuteczność peryndoprylu w leczeniu stabilnej choroby wieńcowej została potwierdzona w badaniu EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease). Było to randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne z użyciem podwójnie ślepej próby, które trwało 4 lata. Badanie objęło 12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub do grupy placebo (n=6108).⁹

Populacja badana obejmowała pacjentów z objawami choroby wieńcowej bez klinicznych objawów przedmiotowych niewydolności serca. W badaniu 90% uczestników przebyło wcześniej zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość pacjentów otrzymywała badany lek jako uzupełnienie standardowej terapii, obejmującej inhibitory płytek, leki obniżające stężenie lipidów oraz leki beta-adrenolityczne.¹⁰

Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i/lub zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę spowodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).<sup data-drug="Amlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i (lub) zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p11

W podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano jeszcze większe korzyści – bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%, odpowiadające względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) w odniesieniu do głównego punktu końcowego, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.<sup data-drug="Amlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%, odpowiadające względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p12

Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i innych leków

Wyniki dużych badań klinicznych dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z innymi grupami leków. Badania ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) analizowały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹³

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁴

Wyniki tych badań wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu obu grup leków. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁵

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, powyższe wyniki mają znaczenie dla wszystkich leków z tych grup. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁶

Podobnie badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) analizowało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo.¹⁷

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest antagonistą wapnia, hamującym napływ jonów wapnia do mięśni serca i naczyń. Działanie przeciwnadciśnieniowe wynika bezpośrednio z efektu zwiotczającego mięśnie gładkie naczyń. Mechanizm łagodzenia dławicy przez amlodypinę nie jest w pełni poznany, ale opiera się na dwóch głównych działaniach:¹⁸

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (afterload), który musi być pokonany przez serce. Odciążenie serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy oraz zapotrzebowanie na tlen.¹⁹
2. Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych. Efekt ten zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z napadem dławicy typu Prinzmetala.²⁰

Skuteczność kliniczna amlodypiny

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej) utrzymujące się przez 24 godziny.²¹

U pacjentów z dławicą podawanie amlodypiny raz na dobę przynosi wymierne korzyści kliniczne:

• Wydłużenie całkowitego czasu wysiłku
• Wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego
• Wydłużenie czasu do obniżenia o 1 mm odcinka ST
• Zmniejszenie częstości napadów dławicowych
• Zmniejszenie zużycia glicerolu triazotanu (nitrogliceryny)²²

Istotną zaletą amlodypiny jest brak niepożądanych działań metabolicznych oraz brak wpływu na stężenie lipidów w osoczu. Lek można bezpiecznie stosować u pacjentów z chorobami współistniejącymi takimi jak astma, cukrzyca i dna moczanowa.²³

Skuteczność amlodypiny u dzieci i młodzieży

Skuteczność amlodypiny została potwierdzona również w populacji pediatrycznej. W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównano działanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg do placebo. Wyniki wykazały, że obie dawki skutecznie obniżały ciśnienie skurczowe w porównaniu z placebo, przy czym różnica między dawkami nie była istotna statystycznie.²⁴

Należy jednak podkreślić, że nie przeprowadzono dotychczas badań oceniających długoterminowy wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie płciowe i ogólny rozwój dzieci. Nie ustalono również, czy leczenie amlodypiną w dzieciństwie wpływa na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej w dorosłym życiu.²⁵

Synergistyczne działanie składników leku Amlessa

Połączenie peryndoprylu i amlodypiny w produkcie Amlessa zapewnia kompleksowe działanie farmakodynamiczne, obejmujące zarówno wpływ na układ renina-angiotensyna poprzez inhibicję ACE, jak i blokadę kanałów wapniowych. Taka kombinacja prowadzi do efektywnego obniżenia ciśnienia tętniczego poprzez oddziaływanie na różne mechanizmy regulujące napięcie naczyń krwionośnych, jednocześnie zapewniając ochronę narządów docelowych (serce, nerki, naczynia krwionośne) przed niekorzystnymi skutkami nadciśnienia.²⁶

Dzięki uzupełniającym się mechanizmom działania obu składników, lek Amlessa wykazuje skuteczność zarówno w leczeniu nadciśnienia tętniczego, jak i w terapii stabilnej choroby wieńcowej, przy jednoczesnym korzystnym profilu bezpieczeństwa i tolerancji.