Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy Amlator, zawierający atorwastatynę i amlodypinę jako substancje czynne, został przebadany w warunkach przedklinicznych w celu oceny potencjalnych zagrożeń dla bezpieczeństwa stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące badań przedklinicznych przeprowadzonych dla obu składników leku.

Badania przedkliniczne atorwastatyny

Właściwości mutagenne i klastogenne

W ramach badań przedklinicznych przeprowadzono kompleksową ocenę potencjału mutagennego i klastogennego atorwastatyny. Substancja została poddana czterem różnym testom w warunkach in vitro oraz jednemu badaniu in vivo. Wyniki wszystkich przeprowadzonych testów jednoznacznie wykazały, że atorwastatyna nie wykazuje właściwości mutagennych ani klastogennych, co potwierdza brak potencjału do wywoływania uszkodzeń genetycznych.¹

Potencjał rakotwórczy

W badaniach oceniających potencjał rakotwórczy atorwastatyny zaobserwowano istotne różnice międzygatunkowe. U szczurów nie stwierdzono działania rakotwórczego niezależnie od zastosowanej dawki. Natomiast u myszy otrzymujących duże dawki atorwastatyny, przekraczające 6-11-krotnie ekspozycję u ludzi mierzoną wartością AUC₀₋₂₄ w porównaniu do maksymalnych zalecanych dawek klinicznych, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaka wątrobowokomórkowego u samców oraz raka wątrobowokomórkowego u samic.²

Wpływ na rozród i rozwój

Badania przedkliniczne dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnego wpływu inhibitorów reduktazy HMG-CoA, do których należy atorwastatyna, na rozwój zarodków i płodów. Przeprowadzone eksperymenty na zwierzętach wykazały, że ta grupa leków może wpływać na procesy rozwojowe w okresie prenatalnym.³

W badaniach na szczurach, królikach i psach nie stwierdzono wpływu atorwastatyny na płodność ani działania teratogennego. Jednakże zauważono, że przy dawkach wywołujących toksyczność u samic, występowały również szkodliwe efekty u płodów szczurów i królików. W szczególności u szczurów, którym podawano wysokie dawki atorwastatyny w okresie ciąży, obserwowano opóźniony rozwój potomstwa oraz zmniejszoną przeżywalność noworodków po porodzie.⁴

Przenikanie przez łożysko i do mleka

Badania dystrybucji atorwastatyny w organizmie wykazały, że substancja ta przenika przez łożysko u szczurów. Dodatkowo zaobserwowano, że stężenie atorwastatyny w osoczu krwi szczurów jest zbliżone do jej stężenia w mleku tych zwierząt. Należy jednak zaznaczyć, że wciąż brakuje definitywnych danych dotyczących przenikania atorwastatyny i jej metabolitów do mleka ludzkiego.⁵

Badania przedkliniczne amlodypiny

Wpływ na rozród i płodność

Badania toksycznego wpływu na rozród przeprowadzone na modelach zwierzęcych (szczury i myszy) wykazały istotne zaburzenia w przebiegu porodu po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie przewyższających maksymalną zalecaną dawkę dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała). Obserwowano następujące efekty:⁶

• Opóźnienie terminu porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

W badaniach oceniających wpływ amlodypiny na płodność szczurów, przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (co stanowi dawkę 8-krotnie wyższą od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała), nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na płodność samców (podawanie przez 64 dni) ani samic (podawanie przez 14 dni przed parowaniem).⁷

Jednakże w innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez okres 30 dni, zaobserwowano istotne zmiany w parametrach płodności:⁸

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
• Redukcja gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Redukcja liczby komórek Sertoliego

Badania potencjału rakotwórczego i mutagennego

Długoterminowe badania karcynogenności amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano substancję w karmie przez okres dwóch lat. Zastosowano trzy poziomy dawkowania: 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Największa badana dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, natomiast dla szczurów była ona 2-krotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. W żadnym z przeprowadzonych badań nie stwierdzono działania rakotwórczego amlodypiny.⁹

Badania mutagenności również nie wykazały żadnych działań związanych z podawaniem amlodypiny, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów, co świadczy o braku potencjału genotoksycznego tej substancji.¹⁰

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dla obu składników produktu leczniczego Amlator (atorwastatyny i amlodypiny) wykazują akceptowalny profil bezpieczeństwa. Najważniejsze obserwacje z badań przedklinicznych obejmują:

1. Brak właściwości mutagennych i klastogennych zarówno atorwastatyny, jak i amlodypiny
2. Brak działania rakotwórczego u szczurów dla obu substancji czynnych, przy czym w przypadku atorwastatyny zaobserwowano efekty karcynogenne u myszy przy wysokich dawkach
3. Wpływ na parametry reprodukcyjne i rozwojowe przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi
4. Potencjalne przenikanie atorwastatyny przez łożysko i do mleka, co wymaga uwzględnienia przy stosowaniu u kobiet w ciąży i karmiących piersią

Wszystkie zaobserwowane efekty występowały głównie przy stosowaniu dawek wielokrotnie wyższych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co daje odpowiedni margines bezpieczeństwa przy stosowaniu klinicznym produktu leczniczego Amlator.¹¹