Właściwości farmakokinetyczne leku Amlator

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Amlator opierają się na charakterystyce obu substancji czynnych – atorwastatyny i amlodypiny. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis farmakokinetyki obu składników, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także różnic w specjalnych grupach pacjentów.¹

Farmakokinetyka atorwastatyny

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C_max) w czasie od 1 do 2 godzin od przyjęcia. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości zastosowanej dawki. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi około 95% w porównaniu do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu. Całkowita biodostępność atorwastatyny jest stosunkowo niska i wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Ta niska ogólnoustrojowa dostępność wynika z dwóch procesów: usuwania leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit oraz efektu pierwszego przejścia w wątrobie.²

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 litrów, co wskazuje na rozległą dystrybucję leku w tkankach. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, osiągając poziom wiązania ≥ 98%.³

Metabolizm

Atorwastatyna jest intensywnie metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlaków metabolicznych, związki te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro wykazano, że hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z hamowaniem przez samą atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się właśnie aktywnym metabolitom.⁴

Eliminacja

Atorwastatyna podlega głównie metabolizmowi wątrobowemu i/lub pozawątrobowemu, a następnie jest wydalana przede wszystkim z żółcią. Co istotne, lek nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji u ludzi wynosi około 14 godzin. Z kolei okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin, co wynika z obecności aktywnych metabolitów w krążeniu.⁵

Atorwastatyna jest substratem dla specyficznych transporterów wątrobowych, takich jak:

• polipeptydy transportujące aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3)
• metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1
• pompy efluksowe – P-glikoproteina (P-gp) i białko oporności raka piersi (BCRP)

Udział tych transporterów może ograniczać wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy atorwastatyny.⁶

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie

Amlodypina po doustnym podaniu dawek terapeutycznych dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi (C_max) osiąga po 6-12 godzinach od przyjęcia dawki. Bezwzględna biodostępność amlodypiny jest wysoka i szacuje się ją na poziomie 64-80%. Co istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej, przyjmowanie posiłku nie wpływa na biodostępność amlodypiny, co umożliwia elastyczne dawkowanie leku względem pory posiłków.⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na znaczne przenikanie leku do tkanek. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w około 97,5%, co jest istotnym parametrem z punktu widzenia interakcji lekowych i dostępności wolnej frakcji leku.⁸

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi około 35-50 godzin, co umożliwia wygodne dawkowanie raz na dobę. Lek jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, gdzie powstają nieczynne metabolity. Drogi eliminacji amlodypiny obejmują:

• Około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem
• Około 60% metabolitów jest wydalanych również drogą nerkową

Ta charakterystyka farmakokinetyczna wskazuje na znaczący udział eliminacji nerkowej w usuwaniu amlodypiny i jej metabolitów z organizmu.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Atorwastatyna: U zdrowych osób w podeszłym wieku stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe niż u młodych dorosłych. Pomimo tej różnicy, działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach wiekowych.¹⁰

Amlodypina: U pacjentów w podeszłym wieku maksymalne stężenie amlodypiny w surowicy występuje w takim samym czasie jak u młodszych pacjentów. Jednak u starszych pacjentów obserwuje się tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co prowadzi do:

• Zwiększenia pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC)
• Przedłużenia okresu półtrwania eliminacji

Szczególnie istotne zmiany dotyczą pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, u których pole pod krzywą stężenia leku w czasie i okres półtrwania eliminacji wzrastają odpowiednio do wieku.¹¹

Płeć

W przypadku atorwastatyny obserwuje się różnice w farmakokinetyce między kobietami i mężczyznami:

• U kobiet C_max jest około 20% większe niż u mężczyzn
• Jednocześnie AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) jest o 10% mniejsze u kobiet niż u mężczyzn

Te różnice farmakokinetyczne nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego, gdyż nie zaobserwowano znaczących klinicznie różnic we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Atorwastatyna: Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Równie istotne jest, że nie obserwuje się zmian w skuteczności działania na gospodarkę lipidową u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Atorwastatyna: U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B) stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone:

• C_max wzrasta około 16-krotnie
• AUC zwiększa się około 11-krotnie

Te istotne zmiany farmakokinetyczne wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Amlodypina: Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, co prowadzi do:

• Dłuższego okresu półtrwania leku
• Zwiększenia AUC o około 40-60%

Te zmiany farmakokinetyczne wskazują na konieczność ostrożnego stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Polimorfizm genu SLCO1B1

Wychwyt atorwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w hepatocytach przebiega przy udziale transportera OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do większego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) wiąże się z:

• 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu do osób bez tej odmiany genotypu (c.521TT)
• Możliwym genetycznie upośledzonym wychwytem atorwastatyny w hepatocytach

Konsekwencje tego polimorfizmu dla skuteczności leczenia nie zostały jednoznacznie określone.¹⁶

Dzieci i młodzież

Atorwastatyna: W otwartym, 8-tygodniowym badaniu uczestniczyły dzieci i młodzież z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podzielone według stadium rozwoju wg skali Tannera:

• Stadium 1 wg skali Tannera (n=15)
• Stadium ≥ 2 wg skali Tannera (n=24)
• Wyjściowe stężenie cholesterolu LDL-C ≥ 4 mmol/l

Pacjentom podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w postaci tabletek do żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych raz na dobę. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny masa ciała była jedyną istotną współzmienną. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. We wszystkich badanych dawkach obserwowano spójne zmniejszenie stężeń cholesterolu LDL-C i całkowitego cholesterolu.¹⁷

Amlodypina: Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne w populacji 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w następujących grupach wiekowych:

• 34 pacjentów w wieku 6-12 lat
• 28 pacjentów w wieku 13-17 lat
• Pozostali pacjenci w wieku od 1 roku do 5 lat

Pacjenci otrzymywali dawki amlodypiny od 1,25 mg do 20 mg w schemacie raz na dobę lub dwa razy na dobę. Zaobserwowano zróżnicowanie klirensu doustnego (CL/F) w zależności od wieku i płci:

W badaniu zaobserwowano dużą zmienność w ekspozycji między osobnikami. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.¹⁸