Właściwości farmakodynamiczne leku alteplaza

Alteplaza, substancja czynna produktu leczniczego Actilyse 50 (50 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji), jest sklasyfikowana jako środek przeciwzakrzepowy o kodzie ATC B01AD02. Jest to glikoproteina produkowana metodą biotechnologii, techniką rekombinacji DNA w komórkach jajowych chomików chińskich, o specyficznej aktywności wzorca roboczego wynoszącej 580000 j.m./mg (z zakresem od 522000 j.m./mg do 696000 j.m./mg), co zostało potwierdzone poprzez odniesienie do drugiego międzynarodowego wzorca WHO dla t-PA.¹

Mechanizm działania

Alteplaza działa jako ludzki aktywator plazminogenu, bezpośrednio przekształcając plazminogen w plazminę. Po podaniu dożylnym pozostaje stosunkowo nieaktywna w układzie krążenia. Kluczowym aspektem jej mechanizmu działania jest aktywacja po połączeniu z włóknikiem (fibryną), co inicjuje przemianę plazminogenu w plazminę, enzym odpowiedzialny za rozpuszczanie skrzepliny.²

Efekty farmakodynamiczne

Alteplaza charakteryzuje się względnym powinowactwem do fibryny, co wpływa na parametry biochemiczne krwi. Podanie dawki 100 mg prowadzi do umiarkowanego obniżenia poziomu krążącego fibrynogenu do około 60% wartości wyjściowej po 4 godzinach, z następczym wzrostem do ponad 80% po 24 godzinach. Równocześnie obserwuje się spadek poziomu plazminogenu i alfa-2-antyplazminy do odpowiednio około 20% i 35% po 4 godzinach, z późniejszym wzrostem przekraczającym 80% po 24 godzinach. Warto podkreślić, że wyraźny i przedłużony spadek poziomu krążącego fibrynogenu występuje jedynie u niewielkiej liczby pacjentów.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zawał mięśnia sercowego

Badanie GUSTO, obejmujące ponad 40 000 pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego, wykazało, że podanie 100 mg alteplazy w ciągu 90 minut wraz z jednoczesnym zastosowaniem dożylnego wlewu heparyny, prowadziło do redukcji śmiertelności 30-dniowej (6,3%) w porównaniu do standardowego wówczas leczenia streptokinazą (1,5 miliona j.m. podawanej przez 60 minut) z heparyną podawaną podskórnie lub dożylnie (7,3%). Ocena parametrów drożności naczynia odpowiedzialnego za zawał wykazała wyższy stopień rekanalizacji w 60. i 90. minucie od rozpoczęcia leczenia u pacjentów otrzymujących alteplazę w porównaniu z grupą streptokinazy. Należy zaznaczyć, że różnice w drożności naczyń nie były już obserwowane w 180. minucie i później.⁴

U pacjentów leczonych alteplazą zaobserwowano również zmniejszone uwalnianie dehydrogenazy alfa-hydroksymaślanowej (HBDH) w porównaniu do pacjentów nieotrzymujących terapii trombolitycznej. Ponadto, zarówno ogólna czynność komór serca, jak i odcinkowa kurczliwość ściany komory były mniej zaburzone w grupie leczonej alteplazą.⁵

Istotne wyniki przyniosło również kontrolowane placebo badanie LATE, w którym podawano 100 mg alteplazy w ciągu 3 godzin. Wykazano zmniejszenie śmiertelności 30-dniowej w porównaniu do grupy placebo u pacjentów otrzymujących leczenie w ciągu 6-12 godzin po wystąpieniu objawów. Co więcej, dowiedziono, że w przypadkach wyraźnych objawów zawału mięśnia sercowego, rozpoczęcie leczenia nawet w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów może nadal przynosić korzyści terapeutyczne.⁶

Ostra masywna zatorowość płucna

Terapia trombolityczna z zastosowaniem alteplazy okazała się skuteczna również u pacjentów z masywną zatorowością płucną i niestabilnością hemodynamiczną. Leczenie to prowadziło do szybkiego zmniejszenia wielkości zakrzepów oraz redukcji ciśnienia w tętnicy płucnej. Należy jednak zaznaczyć, że dane dotyczące wpływu na śmiertelność w tym wskazaniu nie są dostępne.⁷

Ostry udar niedokrwienny

Efektywność alteplazy w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego została potwierdzona w kilku kluczowych badaniach klinicznych. W badaniach NINDS A/B prowadzonych w USA wykazano, że znacząco większy odsetek pacjentów uzyskał korzystny wynik leczenia (brak lub niewielka niesprawność) w grupie otrzymującej alteplazę w porównaniu z placebo. Obserwacje te zostały później potwierdzone w badaniu ECASS III, po tym jak wcześniejsze europejskie badania oraz dodatkowe badanie z USA nie dostarczyły jednoznacznych dowodów w warunkach niezgodnych z aktualnie zatwierdzonymi wskazaniami w Unii Europejskiej.⁸

Badanie ECASS III było kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym badaniem europejskim, oceniającym skuteczność alteplazy u pacjentów z ostrym udarem w oknie czasowym od 3 do 4,5 godziny. Dawkowanie i sposób podawania były zgodne z europejską ChPL, z wyjątkiem górnej granicy okna terapeutycznego wynoszącej 4,5 godziny. Pierwszorzędowym punktem końcowym była niesprawność w 90. dniu oceniana dychotomicznie jako korzystny (wynik w zmodyfikowanej skali Rankin’a mRS 0 do 1) lub niekorzystny (mRS 2 do 6) wynik leczenia.⁹

Do badania ECASS III zrandomizowano łącznie 821 pacjentów (418 do grupy alteplazy i 403 do grupy placebo). Korzystny wynik leczenia osiągnęło więcej pacjentów w grupie leczonej alteplazą (52,4%) niż w grupie otrzymującej placebo (45,2%), z ilorazem szans (OR) wynoszącym 1,34 (95% CI 1,02-1,76; p=0,038). Jednakże zapadalność na wszystkie krwawienia do mózgu/objawowe krwawienia do mózgu (ICH/SICH) była wyższa w grupie alteplazy (jakiekolwiek ICH: 27,0% vs 17,6%, p=0,0012; SICH wg definicji ECASS III: 2,4% vs 0,2%, p=0,008). Śmiertelność pozostawała niska i nie różniła się istotnie między grupami (alteplaza: 7,7% vs placebo: 8,4%; p=0,681).¹⁰

Analiza podgrup w badaniu ECASS III potwierdziła, że późniejsze rozpoczęcie leczenia (czas od wystąpienia udaru do rozpoczęcia leczenia, OTT) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności i objawowego krwawienia śródczaszkowego. Wyniki ECASS III wskazują na pozytywny efekt leczenia alteplazą w przedziale od 3 do 4,5 godziny, podczas gdy dane zbiorcze sugerują, że korzyść kliniczna nie jest już tak wyraźna po upływie 4,5 godziny od wystąpienia objawów.¹¹

Rejestr SITS-ISTR

Bezpieczeństwo i skuteczność alteplazy w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego w oknie czasowym do 4,5 godzin od wystąpienia objawów zostały ocenione w rejestrze SITS-ISTR (The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). W tym badaniu obserwacyjnym porównano dane bezpieczeństwa 21 566 pacjentów leczonych w przedziale 0-3 godzin z danymi 2 376 pacjentów, u których leczenie rozpoczęto w przedziale 3-4,5 godziny po wystąpieniu udaru.¹²

Zapadalność na objawowe krwawienie śródczaszkowe (zgodnie z definicją NINDS) była nieznacznie wyższa w grupie leczonej w przedziale 3-4,5 godziny (7,4%) w porównaniu do grupy leczonej do 3 godzin (7,1%; skorygowany iloraz szans 95% CI: 1,18 (0,99-1,41), p=0,06). Śmiertelność po 3 miesiącach była porównywalna w obu grupach (12,0% vs 12,3%; nieskorygowany iloraz szans 0,97, 95% CI: 0,84-1,13, p=0,70; skorygowany iloraz szans 1,26, 95% CI: 1,07-1,49, p=0,005). Wyniki tego badania obserwacyjnego potwierdzają znaczenie czasu rozpoczęcia leczenia jako istotnego czynnika prognostycznego w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego z użyciem alteplazy.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Stosunek korzyści do ryzyka stosowania alteplazy u pacjentów w wieku powyżej 80 lat oceniono w metaanalizie skorygowanych danych indywidualnych 6 756 pacjentów, w tym osób starszych, uczestniczących w dziewięciu randomizowanych badaniach porównujących alteplazę z placebo lub niezaślepioną kontrolą. ^{80 lat wykorzystano metaanalizy skorygowanych danych indywidualnych 6 756 pacjentów, w tym osób w wieku > 80 lat w dziewięciu randomizowanych badaniach porównujących alteplazę z placebo lub niezaślepioną kontrolą.”>14}

Efekt leczenia alteplazą był porównywalny zarówno u pacjentów w wieku 80 lat i młodszych (średnie opóźnienie wdrożenia leczenia 4,1 godziny), jak i u pacjentów powyżej 80 lat (średnie opóźnienie 3,7 godziny):

• Pacjenci ≤80 lat: 990/2 512 (39%) leczonych alteplazą vs 853/2 515 (34%) w grupie kontrolnej osiągnęło zadowalający wynik leczenia udaru w dniu 90/180; iloraz szans 1,25; 95% CI 1,10-1,42
• Pacjenci >80 lat: 155/879 (18%) leczonych alteplazą vs 112/850 (13%) w grupie kontrolnej osiągnęło zadowalający wynik leczenia udaru; iloraz szans 1,56; 95% CI 1,17-2,08¹⁵

Analiza skuteczności w zależności od czasu rozpoczęcia leczenia u pacjentów powyżej 80 lat wykazała:

• Rozpoczęcie leczenia ≤3 godziny: zadowalający wynik u 55/302 (18,2%) pacjentów leczonych alteplazą vs 30/264 (11,4%) w grupie kontrolnej; iloraz szans 1,86; 95% CI 1,1-3,13
• Rozpoczęcie leczenia 3-4,5 godziny: zadowalający wynik u 58/342 (17,0%) pacjentów leczonych alteplazą vs 50/364 (13,7%) w grupie kontrolnej; iloraz szans 1,36; 95% CI 0,87-2,14¹⁶

Dodatkowa metaanaliza obejmująca pacjentów spełniających kryteria określone w zatwierdzonej Europejskiej ChPL, ale bez ograniczeń wiekowych, wykazała, że prawdopodobieństwo zadowalającego wyniku leczenia udaru (mRS 0-1 w dniu 90/180) było wyższe dla leczenia rozpoczętego do 4,5 godziny od wystąpienia udaru, przy czym wcześniejsze wdrożenie leczenia wiązało się z większą korzyścią (wartość p dla interakcji 0,0203) i było niezależne od wieku (wartość p = 0,7383).¹⁷

Bezpieczeństwo alteplazy w kontekście krwawień śródczaszkowych

Analiza bezpieczeństwa wykazała zwiększone ryzyko krwawień śródczaszkowych przy stosowaniu alteplazy:

• Krwotok miąższowy typu 2 w ciągu 7 dni: 231/3 391 (6,8%) pacjentów w grupie alteplazy vs 44/3 365 (1,3%) w grupie kontrolnej; iloraz szans 5,55; 95% CI 4,01-7,70
• Krwotok miąższowy typu 2 ze skutkiem śmiertelnym w ciągu 7 dni: 91 (2,7%) pacjentów w grupie alteplazy vs 13 (0,4%) w grupie kontrolnej; iloraz szans 7,14; 95% CI 3,98-12,79¹⁸

U pacjentów w wieku powyżej 80 lat leczonych alteplazą krwotok śródczaszkowy ze skutkiem śmiertelnym wystąpił w ciągu 7 dni u 32/879 (3,6%) pacjentów, w porównaniu z 4/850 (0,5%) w grupie kontrolnej (iloraz szans 7,95; 95% CI 2,79-22,60).¹⁹

Mimo zwiększonego ryzyka krwawień, pacjenci w wieku powyżej 80 lat z ostrym udarem niedokrwiennym leczeni alteplazą uzyskiwali częściej zadowalający wynik leczenia (mRS 0-1) po 90/180 dniach, bez zwiększenia śmiertelności 90-dniowej w porównaniu z nieleczonymi pacjentami w tej grupie wiekowej. Należy jednak podkreślić, że ryzyko wystąpienia objawowego krwawienia śródczaszkowego (SICH) u pacjentów powyżej 80 lat leczonych alteplazą jest zwiększone podobnie jak u młodszych pacjentów. ^{80 lat są bardziej narażeni na złe wyniki leczenia ze względu na wiek i wyższą wyjściową punktację w skali NIHSS. Leczenie alteplazą u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym w wieku > 80 lat zwiększa częstość występowania zadawalającego wyniku leczenia udaru (wynik 0-1 w skali mRS) po 90/180 dniach, bez wzrostu śmiertelności 90-dniowej w porównaniu z nieleczonymi pacjentami w wieku powyżej 80 lat z ostrym udarem niedokrwiennym. Ryzyko wystąpienia objawowego krwawienia śródczaszkowego (ang. symptomatic intracranial haemorrhage SICH) u pacjentów w wieku powyżej 80 lat z ostrym udarem niedokrwiennym leczonych alteplazą jest podobnie zwiększone jak u młodszych pacjentów.”>20}

Dodatkowe dane bezpieczeństwa uzyskano w badaniu SITS-ISTR, które objęło 8 658 pacjentów w wieku powyżej 80 lat leczonych w czasie krótszym niż 4,5 godziny od wystąpienia udaru. Porównano wyniki 2 157 pacjentów leczonych w przedziale czasowym 3-4,5 godziny z 6 501 pacjentami leczonymi w czasie krótszym niż 3 godziny. Trzymiesięczna samodzielność funkcjonowania (0-2 w skali mRS) wyniosła 36% vs 37% (skorygowany iloraz szans 0,79; 95% CI 0,68-0,92), śmiertelność 29,0% vs 29,6% (skorygowany iloraz szans 1,10; 95% CI 0,95-1,28), a odsetek SICH (zgodnie z definicją SITS-MOST) wynosił 2,7% vs 1,6% (skorygowany iloraz szans 1,62; 95% CI 1,12-2,34). ^{80 lat w badaniu SITS-ISTR leczonych w czasie 3 do 4,5 godziny od wystąpienia udaru mózgu porównano z danymi 6 501 pacjentów leczonych w czasie 21}