Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy ACEBIS zawiera dwie substancje czynne: bisoprolol (w postaci fumaranu) oraz ramipryl. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania obu składników aktywnych, uzyskane w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych.

Badania przedkliniczne bisoprololu

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego bisoprololu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane niekliniczne nie wskazują na istnienie szczególnych czynników ryzyka podczas stosowania tego beta-adrenolityku w populacji ludzkiej.¹

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na reprodukcję wykazano, że bisoprolol nie wpływał negatywnie na płodność ani na inne ogólne parametry reprodukcyjne u badanych zwierząt.²

Należy jednak zauważyć, że stosowanie bisoprololu w wysokich dawkach u ciężarnych samic zwierząt laboratoryjnych powodowało działania toksyczne, które manifestowały się jako:³

• Zmniejszone przyjmowanie pokarmu przez ciężarne samice
• Zmniejszenie masy ciała ciężarnych samic
• Toksyczne działanie na zarodek/płód obejmujące:
  • Zwiększoną częstość resorpcji płodu
  • Zmniejszoną masę urodzeniową potomstwa
  • Opóźniony rozwój fizyczny

Co istotne, pomimo wyżej wymienionych działań toksycznych, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego, czyli nie powodował wad rozwojowych u płodów.⁴

Badania przedkliniczne ramiprylu

Badania toksyczności ostrej wykazały, że doustne podawanie ramiprylu nie powodowało ostrych objawów toksycznych u gryzoni i psów.⁵

W badaniach przewlekłej toksyczności prowadzonych na szczurach, psach i małpach, którym długotrwale podawano ramipryl drogą doustną, zaobserwowano:⁶

• Zmiany stężenia elektrolitów w osoczu krwi
• Zmiany w morfologii krwi

U psów i małp po podaniu ramiprylu w dawce 250 mg/kg/dobę zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co jest wyrazem aktywności farmakodynamicznej tego leku i stanowi charakterystyczną cechę dla całej grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny.⁷

Badania tolerancji przewlekłego stosowania wykazały, że poszczególne gatunki zwierząt laboratoryjnych dobrze tolerowały następujące dawki dobowe ramiprylu:⁸

Przy tych dawkach nie obserwowano szkodliwego działania leku.⁹

Szczególną obserwacją było nieodwracalne uszkodzenie nerek u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu.¹⁰

Badania wpływu na rozród i rozwój

Badania oceniające toksyczny wpływ ramiprylu na reprodukcję, przeprowadzone na różnych gatunkach (szczury, króliki, małpy), nie wykazały teratogennych właściwości substancji.¹¹

Ramipryl nie wpływał na płodność zarówno u samic, jak i u samców szczurów.¹² Natomiast podawanie ramiprylu samicom szczura podczas ciąży i laktacji w dawkach dobowych wynoszących 50 mg/kg masy ciała lub wyższych powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.¹³

Badania mutagenności i genotoksyczności

Przeprowadzono szczegółowe badania mutagenności ramiprylu z wykorzystaniem różnych systemów badawczych. Wyniki tych testów nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych substancji.¹⁴

Ocena ryzyka środowiskowego

W ramach oceny ryzyka środowiskowego dla produktu ACEBIS należy podkreślić, że zawiera on znane substancje czynne – bisoprolol i ramipryl, które były już przedmiotem wcześniejszych ocen środowiskowych. Produkt ACEBIS jest przeznaczony do stosowania jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, co oznacza, że jego wprowadzenie na rynek nie spowoduje zwiększenia narażenia środowiskowego na te substancje.¹⁵