Właściwości farmakokinetyczne leku ACEBIS

Produkt leczniczy ACEBIS zawiera dwie substancje czynne – bisoprolol fumaran i ramipryl, których właściwości farmakokinetyczne przedstawiono poniżej. Każda z substancji charakteryzuje się odmiennym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, co ma istotne znaczenie dla zrozumienia działania leku u różnych grup pacjentów.

Bisoprolol – farmakokinetyka

Wchłanianie bisoprololu

Bisoprolol po podaniu doustnym wchłania się niemal całkowicie z przewodu pokarmowego (ponad 90%). Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia w wątrobie (około 10%-15%), biodostępność bisoprololu jest wysoka i wynosi około 85%-90%. Warto zaznaczyć, że obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność leku. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 2-3 godzin po podaniu. Badania wykazały, że po doustnym podaniu 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosiło około 31,86 ng/ml i było osiągane po około 2 godzinach. Należy podkreślić, że szybkość i zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach są wysoce zależne od pH i mogą ulegać zmianom.^{90%) z przewodu pokarmowego, a ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (metabolizm) w wątrobie (około 10% – 15%) jego biodostępność wynosi około 85% – 90%. Biodostępność nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2-3 godzin. […] Po podaniu doustnym 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml zostało osiągnięte w ciągu około 2 godzin (Tmax).”>1}

Dystrybucja bisoprololu

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg masy ciała. Lek wiąże się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu – około 30%. Stosunek metabolizmu wątrobowego do wydalania przez nerki wynosi 1:1. Badania na zwierzętach wykazały, że bisoprolol jest szybko i w dużym stopniu dystrybuowany w organizmie, jednak w niewielkim zakresie przenika przez łożysko. Lek również w ograniczonym stopniu przenika przez barierę krew-mózg w porównaniu z innymi beta-adrenolitykami jak metoprolol czy propranolol.²

Metabolizm bisoprololu

Bisoprolol charakteryzuje się umiarkowaną rozpuszczalnością w tłuszczach i podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W procesie metabolizmu leku zidentyfikowano wyłącznie szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji. Lek jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4 do nieczynnych metabolitów, a także przez CYP2D6, choć ten drugi szlak nie wydaje się mieć istotnego znaczenia klinicznego. Proces metabolizmu bisoprololu obejmuje O-dealkilację, po której następuje utlenienie do trzech metabolitów kwasu karboksylowego. U człowieka te metabolity nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych. Ważną cechą bisoprololu jest brak stereoselektywnego metabolizmu u człowieka oraz brak zależności od genetycznego polimorfizmu utleniania podobnego do polimorfizmu debryzochiny.³

Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a taka sama część jest metabolizowana w wątrobie. Warto podkreślić, że bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, wykazuje jedynie umiarkowany klirens wątrobowy oraz niewielki efekt pierwszego przejścia (≤ 10%) po podaniu doustnym.⁴

Eliminacja bisoprololu

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema równoważnymi drogami: 50% jest metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki, a pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. W kale wykryto mniej niż 2% podanej dawki leku. Klirens całkowity bisoprololu wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu, wynoszący 10-12 godzin, zapewnia 24-godzinną skuteczność podczas stosowania pojedynczej dawki dobowej.⁵

W szczególnych populacjach pacjentów okres półtrwania eliminacji może ulegać zmianie. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do około 18 godzin, a u pacjentów z marskością wątroby do około 13 godzin.⁶

Liniowość farmakokinetyki bisoprololu

Kinetyka bisoprololu wykazuje charakter liniowy i jest niezależna od wieku pacjenta. Stężenia leku w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 5 do 20 mg.⁷

Bisoprolol w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania przeprowadzone u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością, wykazały, że okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) po 7 dniach stosowania 10 mg bisoprololu na dobę był wydłużony do 13,5 godziny. Maksymalne stężenie leku w surowicy wynosiło 62 μg/l, podczas gdy u zdrowych ochotników osiągało wartość 36 μg/l. Te zmiany parametrów farmakokinetycznych nie prowadziły jednak do klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowano pacjentów dializowanych otrzymujących 2,5 mg lub 5 mg bisoprololu na dobę z powodu nadciśnienia. Porównanie parametrów farmakokinetycznych z grupą kontrolną zdrowych ochotników wykazało, że okres półtrwania leku w fazie eliminacji (T1/2) był istotnie wydłużony w dniach bez dializy. Stężenie maksymalne (Cmax) u pacjentów otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg było niemal równe stężeniu maksymalnemu u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg.⁹

Klirens po podaniu doustnym (CL/F) bisoprololu jest dodatnio skorelowany z klirensem kreatyniny (CLcr), co potwierdza, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą w zakresie farmakokinetyki bisoprololu.¹⁰

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka bisoprololu nie ulega zmianom o znaczeniu klinicznym u osób w podeszłym wieku. Z tego względu nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od wieku pacjenta.¹¹

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) obserwuje się zwiększone stężenie bisoprololu w osoczu oraz wydłużony okres półtrwania w porównaniu do zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym przy dawce dobowej 10 mg wynosi 64±21 ng/ml, a okres półtrwania wydłuża się do 17±5 godzin.¹²

Ramipryl – farmakokinetyka

Wchłanianie ramiprylu

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu godziny. Na podstawie ilości odzyskiwanej z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie ulega istotnym zmianom w przypadku obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%.¹³

Ramiprylat, jedyny czynny metabolit ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2–4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej, przy typowych dawkach ramiprylu podawanych raz na dobę, uzyskuje się po około czterech dobach leczenia.¹⁴

Dystrybucja ramiprylu

Z białkami osocza wiąże się około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu. Szczególnie istotny jest fakt, że ramiprylat wiąże się z konwertazą angiotensyny z wysokim powinowactwem w stężeniach podobnych do stężenia enzymu i powoli osiąga równowagę. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym jego stężenia w wątrobie, nerkach i płucach są znacznie wyższe niż we krwi. Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi około 90 l, natomiast względna objętość dystrybucji ramiprylatu jest znacznie większa i wynosi około 500 l.¹⁵

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do czynnego metabolitu, ramiprylatu, przy udziale karboksyloesteraz. Inne szlaki metaboliczne prowadzą do powstania estru i kwasu diketopiperazynowego oraz glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu, które są metabolitami nieaktywnymi.¹⁶

Eliminacja ramiprylu

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Ilość leku odzyskiwana z kału może świadczyć zarówno o wydalaniu metabolitów z żółcią, jak i o niewchłoniętej części leku. W moczu w postaci niezmienionego ramiprylu wydalane jest mniej niż 2% podanej dawki.¹⁷

Metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób trójfazowy. Podczas początkowego, szybkiego spadku, oznaczającego dystrybucję leku, okres półtrwania wynosi 2-4 godziny. Ze względu na silne wiązanie z konwertazą angiotensyny oraz powolną dysocjację z tego połączenia, ramiprylat charakteryzuje się dwiema fazami eliminacji. W pozornej fazie eliminacji okres półtrwania wynosi 9-18 godzin, natomiast w końcowej fazie eliminacji jest on znacznie wydłużony i przekracza 50 godzin. ^{50 godzin.”>18}

Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji.¹⁹

Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13–17 godzin dla dawek 5–10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25–2,5 mg. Różnica ta wiąże się z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym, po podawaniu typowych dawek dobowych, uzyskuje się po około 2-4 dobach leczenia. Przy wielokrotnym podawaniu dawek dobowych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu.²⁰

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki ramiprylu

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu wydaje się podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było liniowo zależne od dawki ramiprylu w tym zakresie. Zaobserwowano jednak niewielką nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po podaniu dawek 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, była ona jednak zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.²¹

Ramipryl w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylu w osoczu. Maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się jednak od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.²²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które następnie zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki na podstawie wartości klirensu kreatyniny.²³

Kobiety w okresie laktacji

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się go w mleku matki. Należy jednak zaznaczyć, że skutek po podaniu dawek wielokrotnych nie jest znany.²⁴

Osoby w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne z podawaniem pojedynczej dawki ramiprylu przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że u starszych pacjentów maksymalne stężenia ramiprylatu oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia ramiprylatu w czasie (AUC) są wyższe. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodszych ochotników. Odzysk z moczu również nie różnił się od wartości obserwowanych u młodszych ochotników.²⁵

Dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były podobne do danych uzyskanych u młodszych, zdrowych osób. Warto jednak zaznaczyć, że w innym badaniu opisywano wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu do młodszych ochotników (w wieku od 21 do 30 lat).²⁶

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazuje silną korelację z logarytmem masy ciała (p < 0,01) oraz z dawką (p < 0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększają się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek.<sup data-drug="ACEBIS" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p 27

Dawka 0,05 mg/kg mc. u dzieci powodowała uzyskanie stężenia porównywalnego do stwierdzanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. podawana dzieciom prowadziła do uzyskania stężenia większego niż stwierdzane u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.²⁸

Pacjenci z niewydolnością serca

Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml po 1,4 h; T1/2 wynosił 2,4 ± 1,2 godz. Maksymalne stężenie ramiprylatu wynosiło 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godz.; T1/2 dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godz. Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów z moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin.²⁹

U wszystkich pacjentów z niewydolnością serca zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były większe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż opisywane u zdrowych ochotników. Wytwarzanie czynnego metabolitu, ramiprylatu, nie uległo zmniejszeniu, lecz spowolnieniu. Wyniki te wskazują, że w przypadku tych pacjentów odpowiednia może być mała dawka, z indywidualnym dostosowywaniem dawki, początkowo z użyciem niższych dawek (1,25-2,5 mg) oraz że dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne.³⁰

Czynnik rasowy

Należy podkreślić, że działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest na ogół słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras.³¹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych – podsumowanie