Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Absenor 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Absenor

Przedkliniczne badania nad bezpieczeństwem stosowania sodu walproinianu dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka związanego z jego stosowaniem. Dane te obejmują badania toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału mutagennego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt wykazały, że wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) dla walproinianu sodu mieściły się w zakresie od 1200 do 1600 mg/kg masy ciała przy podaniu doustnym. Przy podaniu dożylnym wartości LD50 były niższe i wynosiły między 750 a 950 mg/kg masy ciała.²

Toksyczność przewlekła

W badaniach dotyczących toksyczności przewlekłej zaobserwowano istotne zmiany patologiczne u zwierząt laboratoryjnych. U szczurów po zastosowaniu dawek od 250 mg/kg stwierdzono atrofię jąder (zwyrodnienie nasieniowodów i zaburzenia spermatogenezy) oraz zmiany w płucach i prostacie. Podobne efekty obserwowano u psów otrzymujących dawki od 90 mg/kg.³

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Ocena potencjału mutagennego walproinianu przeprowadzona została w szeregu testów in vitro i in vivo. W badaniach in vitro, walproinian nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa (test na bakteriach), teście na komórkach chłoniaka myszy oraz nie indukował naprawy DNA w hodowli pierwotnej hepatocytów szczura.⁴

Wyniki badań in vivo były jednak niejednoznaczne i zależały od drogi podania leku. Po podaniu doustnym, które jest główną drogą podania u ludzi, walproinian nie indukował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani dominujących cech letalnych u myszy.⁵

Dootrzewnowe podanie walproinianu zwiększało jednak uszkodzenie DNA i chromosomów (pękanie nici DNA, aberracje chromosomowe lub powstawanie mikrojąder) u gryzoni. W opublikowanych badaniach zauważono także zwiększoną wymianę chromatyd siostrzanych (SCE) u pacjentów z padaczką leczonych walproinianem w porównaniu z osobami zdrowymi nieleczonymi. Wyniki były jednak niejednoznaczne przy porównaniu pacjentów leczonych walproinianem z nieleczonymi pacjentami z padaczką.⁶

Znaczenie kliniczne tych obserwacji dotyczących uszkodzeń DNA/chromosomów pozostaje nieznane. Co istotne, konwencjonalne badania dotyczące działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Wykazano, że walproinian ma działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików, powodując wady rozwojowe wielu narządów. U potomstwa myszy i szczurów narażonych na walproinian w życiu płodowym zaobserwowano zaburzenia zachowania w pierwszym pokoleniu.⁸

Co szczególnie interesujące, niektóre zmiany behawioralne zaobserwowano również w drugim pokoleniu, a mniej wyraźne w trzecim pokoleniu u myszy, po ostrym narażeniu pierwszego pokolenia na teratogenne dawki walproinianu w życiu płodowym. Mechanizmy odpowiedzialne za te zjawiska oraz ich znaczenie kliniczne dla ludzi nie zostały w pełni wyjaśnione.⁹

Badania na zwierzętach wykazały również, że ekspozycja płodu na walproinian powoduje zmiany morfologiczne i funkcjonalne układu słuchowego u szczurów i myszy.¹⁰

Wpływ na układ rozrodczy

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych zwierząt zaobserwowano istotne zmiany w układzie rozrodczym. U dorosłych szczurów przy dawkach 1250 mg/kg mc./dobę i u psów przy dawkach 150 mg/kg mc./dobę (podanie doustne) stwierdzono zwyrodnienia lub zanik jąder, nieprawidłowości w spermatogenezie oraz zmniejszenie masy jąder.¹¹

U młodych szczurów zmniejszenie masy jąder obserwowano jedynie po dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (od 240 mg/kg mc./dobę dootrzewnowo lub dożylnie), bez towarzyszących zmian histopatologicznych. Przy dawkach tolerowanych (do 90 mg/kg mc./dobę) nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze samców. Na podstawie tych danych uznano, że młode zwierzęta nie są bardziej podatne na zmiany w jądrach niż osobniki dorosłe.¹²

Znaczenie wyników badań dotyczących wpływu walproinianu na jądra w populacji dzieci i młodzieży pozostaje nieznane.¹³

Badania płodności

W badaniu płodności u szczurów walproinian w dawkach do 350 mg/kg mc./dobę nie wywierał wpływu na płodność samców. Należy jednak zauważyć, że niepłodność męska została rozpoznana jako działanie niepożądane u ludzi.¹⁴

Wpływ na replikację wirusa HIV

W pojedynczych badaniach wykazano, że walproinian sodu miał stymulujący wpływ na replikację wirusa HIV in vitro. Efekt ten był umiarkowany i zależał od stosowanych modeli eksperymentalnych i/lub indywidualnych reakcji na kwas walproinowy na poziomie komórkowym.¹⁵

Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało określone. Niemniej jednak, wyniki tych badań należy uwzględnić podczas rutynowej oceny miana wirusa u pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy są leczeni walproinianem sodu.¹⁶