Właściwości farmakokinetyczne leku Absenor

Absenor to produkt leczniczy zawierający jako substancję czynną sodu walproinian (Natrii valproas) w dawkach 300 mg lub 500 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego preparatu, istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie

Kwas walproinowy i jego sól sodowa charakteryzują się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku (Tmax) jest zależny od zastosowanej postaci farmaceutycznej. W przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu Absenor, po podaniu pojedynczej dawki, Tmax wynosi 8,6 ± 2,0 godzin (średnia ± odchylenie standardowe). Spożywanie posiłków może przyspieszyć proces wchłaniania leku, nie wpływa jednak na całkowitą ilość absorbowanej substancji czynnej.²

Dystrybucja

Terapeutyczne stężenia sodu walproinianu w surowicy mieszczą się w zakresie od 50 mg/L do 100 mg/L. Stężenia przekraczające 100 mg/L wiążą się ze zwiększonym ryzykiem nasilenia działań niepożądanych, a nawet zatrucia. Stan stacjonarny leku osiągany jest zazwyczaj po 3-4 dniach stosowania.³

Objętość dystrybucji walproinianu sodu jest zależna od wieku pacjenta i zwykle wynosi od 0,13 do 0,23 L/kg, przy czym u młodszych osób wartości te kształtują się w przedziale od 0,13 do 0,19 L/kg. Stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi około 10% stężenia w surowicy.⁴

Wiązanie z białkami osocza

Kwas walproinowy charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym od 90% do 95%, głównie z albuminami. Wiązanie to ulega zmniejszeniu przy stosowaniu większych dawek leku. Słabsze wiązanie z białkami osocza obserwuje się także u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. W przypadku hipoproteinemii całkowite stężenie kwasu walproinowego (frakcji wolnej i związanej z białkami) może pozostać niezmienione, natomiast frakcja wolna może ulec zmniejszeniu wskutek nasilonego metabolizmu.⁵

Metabolizm

Kwas walproinowy podlega metabolizmowi na drodze kilku procesów biochemicznych, z których najważniejsze to:

• Sprzęganie z kwasem glukuronowym – stanowi główny szlak metaboliczny (około 40% dawki), zachodzi głównie przy udziale enzymów UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7⁶
• Procesy β (beta-), ω (omega-) i ω-1 (omega-1-) oksydacji⁷

Głównym metabolitem leku jest kwas 3-keto-walproinowy, który stanowi od 3% do 60% ilości wydalanej z moczem. Metabolit ten wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w badaniach na myszach, jednak jego rola terapeutyczna u ludzi pozostaje niejasna.⁸

Istotną cechą farmakokinetyczną walproinianu jest brak indukcji enzymów wątrobowych, co odróżnia go od innych leków przeciwpadaczkowych. W związku z tym nie przyspiesza on własnego metabolizmu, co ma znaczenie w długotrwałej terapii.⁹

Eliminacja

Klirens osoczowy kwasu walproinowego wynosi 12,7 mL/min u pacjentów z padaczką, podczas gdy u osób zdrowych wartość ta kształtuje się w przedziale 5-10 mL/min. Klirens może ulec zwiększeniu w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy.¹⁰

Okres półtrwania kwasu walproinowego w osoczu u zdrowych ochotników wynosi najczęściej 17,26 ± 1,72 godzin. Wartość ta może ulec skróceniu do 4-9 godzin przy jednoczesnym stosowaniu leków indukujących enzymy, takich jak prymidon, fenytoina, fenobarbital czy karbamazepina. Znaczące wydłużenie okresu półtrwania obserwuje się u noworodków i dzieci do 18. miesiąca życia (10-67 godzin), przy czym najdłuższe wartości notuje się bezpośrednio po urodzeniu. Po ukończeniu 2 miesięcy parametry te zbliżają się do wartości typowych dla osób dorosłych.¹¹

Około 20% podanej dawki walproinianu sodu wydalane jest przez nerki w postaci estru glukuronowego. Mniej niż 5% dawki wydala się z moczem w formie niezmienionej.¹²

Liniowość/nieliniowość

Zależność między dawką walproinianu sodu a jego stężeniem w surowicy ma charakter niemal liniowy, co ułatwia przewidywanie stężeń leku w organizmie po modyfikacji dawkowania.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania kwasu walproinowego. W przypadkach przedawkowania leku okres półtrwania może sięgać nawet 30 godzin.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka walproinianu sodu wykazuje znaczną zmienność w populacji pediatrycznej:

• U dzieci i młodzieży powyżej 10. roku życia klirens walproinianu jest zbliżony do wartości obserwowanych u dorosłych¹⁵
• U dzieci poniżej 10. roku życia klirens ogólnoustrojowy zmienia się wraz z wiekiem¹⁶
• U noworodków i niemowląt do 2. miesiąca życia klirens jest znacząco zmniejszony w porównaniu z osobami dorosłymi, osiągając najniższe wartości bezpośrednio po urodzeniu¹⁷
• U niemowląt poniżej 2. miesiąca życia okres półtrwania walproinianu charakteryzuje się znaczną zmiennością w zakresie od 1 do 67 godzin¹⁸
• U dzieci w wieku od 2 do 10 lat klirens walproinianu jest o 50% wyższy niż u osób dorosłych¹⁹

Ciąża

Podczas ciąży obserwuje się następujące zmiany farmakokinetyczne walproinianu:

• Zwiększenie klirensu wątrobowego i nerkowego leku
• Zwiększenie objętości dystrybucji w trzecim trymestrze ciąży
• Potencjalne zmniejszenie stężenia leku w surowicy przy stosowaniu tej samej dawki
• Zmiana stopnia wiązania z białkami osocza, co może prowadzić do zwiększenia frakcji wolnej (terapeutycznie aktywnej) kwasu walproinowego²⁰

Przenikanie przez łożysko i do mleka ludzkiego

Walproinian sodu przenika przez barierę łożyskową zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. U ludzi stężenie leku w surowicy pępowinowej, reprezentujące stężenie u płodu, jest podobne lub nieznacznie wyższe niż stężenie u matki.²¹

Lek przenika również do mleka ludzkiego w stężeniach stanowiących od 1% do 10% stężeń w surowicy karmiącej kobiety.²²

Biodostępność

Badanie biodostępności walproinianu przeprowadzone w 1985 roku na grupie 12 zdrowych ochotników (mężczyźni w wieku 20-45 lat) wykazało różnice w parametrach farmakokinetycznych między tabletkami o przedłużonym uwalnianiu a tabletkami powlekanymi dojelitowymi.

²³